Etizolam
| Etizolam | |
|---|---|
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| Nome IUPAC | |
| 4-(2-Chlorophenyl)-2-ethyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine | |
| Nomi alternativi | |
| Etilaam, Etizest, Depas, Etizola, Sedekopan, Pasaden, 6-(o-clorofenil)-8-etil-1-metil-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e][1,4]diazepina 4-(o-clorofenil)-2-etil-9-metil-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepina 4-(2-clorofenil)-2-etil-9-metil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina 1-metil-6-o-clorofenil-8-etil-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]1,4-diazepina Y-7131 AHR-3219 | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C17H15ClN4S |
| Massa molecolare (u) | 342,85 g/mol |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 662-368-4 |
| Codice ATC | N05 |
| PubChem | 3307 |
| DrugBank | DBDB09166 |
| SMILES | CCC1=CC2=C(S1)N3C(=NN=C3CN=C2C4=CC=CC=C4Cl)C |
| Proprietà chimico-fisiche | |
| Costante di dissociazione acida (pKa) a {{{Ka_temperatura}}} K | 2,76 |
| Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua | 2.6 |
| Temperatura di fusione | 147° - 148° [1] |
| Dati farmacologici | |
| Categoria farmacoterapeutica | ansiolitico sedativo-ipnotico anticonvulsivante miorilassante |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 93% |
| Metabolismo | Epatico |
| Emivita | 3-4 ore |
| Escrezione | renale |
| Proprietà tossicologiche | |
| DL50 (mg/kg) | LD50 orale (topo) = 4.300 mg/kg LD50 intraperitoneale (topo) = 800 mg/kg |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Simboli di rischio chimico | |
 
| |
| Frasi H | 315 - 319 - 360 |
| Consigli P | P264 - P264+P265 - P280 - P302+P352 - P305+P351+P338 - P321 - P332+P317 - P337+P317 - P362+P364 |
L'etizolam è un composto chimico appartenente alla classe delle benzodiazepine, più precisamente si tratta di una tienotriazolodiazepina. La formula {formula composto} è e a temperatura ambiente si presenta come un solido cristallino di colore bianco inodore.[2][3]
Storia
[modifica | modifica wikitesto]Il farmaco venne introdotto in Giappone nel 1983 per il trattamento di condizioni neurologiche come l'ansia e i disturbi del sonno. Negli Stati Uniti il farmaco è incluso nell'elenco delle sostanze controllate e non è autorizzato per uso clinico dato l'alto potenziale di sviluppare dipendenza al composto. In India, Giappone ed Italia è un farmaco sottoposto a prescrizione medica. Negli ultimi anni sta aumentando l'abuso di questo farmaco che ha portato alla sua classificazione come sostanza psicoattiva essendo stata identificata in diversi campioni tossicologici, in campioni sequestrati e in un numero sempre maggiore di casi di guida sotto l'effetto di droghe.[4]
Il farmaco venne valutato per la prima volta dall'Expert Committee on Drug Dependence (ECDD) nel 1989.[5] La commissione valutò il rischio che la sostanza venisse abusata come moderato e la sua utilità terapeutica come moderata-elevata. Lo stessa valutazione venne fatta nel 1990..[5]
Il rapporto dell'Ufficio delle Nazioni Unite per il controllo della droga e la prevenzione del crimine (UNODC) 2019-2020 mette in evidenza l'abuso di questa sostanza in diversi Paesi, tra cui: Svizzera, Svezia, Canada ed Australia. I Centers for Disease Control and Prevention hanno rilasciato uno studio intitolato "The Fentalog Study" che utilizza i dati raccolti da 10 ospedali di zone geografiche diverse in 9 Stati americani diversi che evidenzia come a marzo 2023, nei 733 campioni analizzati tra febbraio 2020 e dicembre 2022, il 9% dei campioni di sangue analizzati per sospette overdose da oppioidi risultasse positivo alle benzodiazepine illecite, di cui il 22% dovute all'etizolam.[4]
Nel 2020 è stata inclusa nell'elenco delle sostanze controllate secondo la Convenzione del 1971 sulle sostanze psicotrope.[4]
Struttura e caratteristiche fisiche
[modifica | modifica wikitesto]L'etiozolam è un composto organico, una tienodiazepina, chimicamente legato alla classe delle benzodiazepine. La molecola presenta un anello tiofenico fuso ad un anello dell'1,4-diazepina a sette elementi e a un anello di triazolo. In posizione 4 troviamo un anello di 2-clorofenolo, mentre in posizione 2 nell'anello della tienodiazepina è presente un gruppo etilico.[4] Non presenta stereoisomeri.[3]
La sostanza presenta le seguenti caratteristiche:[2]
- 4 accettori di legami a idrogeno
- 2 legami ruotabili
- massa monoisotopica = 342,0705954 g/mol
- superficie polare = 71,3 Ų
- 23 atomi pesanti
Sintesi
[modifica | modifica wikitesto]La sintesi dei derivati delle tienotriazolodiazepine, come l'etizolam, è complessa o inizia da un precursore complesso come il tienodiazepin-2-one. Pertanto il composto può essere prodotto solamente in laboratori ben equipaggiati. Sono stati descritti diversi metodi di sintesi del composto in altrettanti brevetti.[3]
Un metodo prevede la sostituzione del gruppo chetonico dal tienodiazepin-2-one con un gruppo idrazinico o acilidrazinico. Segue la condensazione del composto idrazinico con un orto-estere, un'anidride carbossilica o un acido alogenidrico carbossilico. La condensazione può essere sostituita da ciclizzazione del composto acilidrazinico per ottenere la corrispettiva tienotriazolodiazepina.[6]
Un metodo ulteriore coinvolge la ciclizzazione di R=N-NH-CO-CH3 in toluene, dove R è la tienodiazepina, con l'acido solfonico del p-toluene come catalizzatore, per ottenere la corrispettiva tienotriazolodiazepina.[7]
Piccoli cristalli incolore possono essere ottenuti dall'acetato di etile.[8]
Reattività e caratteristiche chimiche
[modifica | modifica wikitesto]L'etizolam è una base debole[9] praticamente insolubile in acqua e n-esano, moderatamente solubile in acetone ed etanolo, ovvero solubile in metanolo e cloroformio.[8][10] Il composto può essere identificato in polveri e compresse mediante spettroscopia UV, metodi colorimetrici e cromatografia liquida.[11][12][13] Per l'identificazione e quantificazione del composto in fluidi biologici sono disponibili diversi metodi gas cromatografici e di cromatografia liquida che sfruttano la spettroscopia UV o la spettrometria di massa come metodo di rilevamento.[14][15][16]
Spettri analitici
[modifica | modifica wikitesto]Sono disponibili diversi spettri analitici del composto:
- spettro GC-MS: 6 picchi a 342, 344, 343, 345, 341 e 346 m/z[17]
- spettro LC-MS: 5 picchi a 343, 345, 344, 346 e 228[18]
- spettro FTIR e ATR-IR: picco principale a 760 cm−1[19][20]
- spettro Raman: picco principale a 1495 cm−1[21]
- spettro UV in HCl 1M: 2 picchi a 252 nm e 293 nm[11]
Farmacologia e tossicologia
[modifica | modifica wikitesto]L'etizolam è un depressore del sistema nervoso centrale con effetti ansiolitici, anticonvulsivanti, sedativi-ipnotici e miorilassanti. Viene commercializzato come polvere o compresse in concentrazioni pari a 0,25 mg, 0,5 mg e 1 mg .[4]
Farmacocinetica
[modifica | modifica wikitesto]Studi a singola somministrazione sugli esseri umani evidenziano come il composto venga ben assorbito rapidamente dall'intestino (93%)[22] raggiungendo la massima concentrazione plasmatica dopo 0,5 - 2 ore ed un'emivita media di eliminazione pari a 3,4 ore.[4]
Il metabolismo dell'etizolam è esteso e coinvolge reazioni d'idrossilazione e coniugazione. La via metabolica comprende il citocromo CYP3A4, il citocromo CYP2C18 e il citocromo CYP2C19.[22] Il principale metabolita, l'α-idrossietizolam, si forma attraverso la 1'-idrossilazione e mantiene un'attività farmacologica comparabile al composto originale, evidenziando come possa contribuire agli effetti clinici del farmaco.[22]
Studi sui ratti evidenziano che il composto viene eliminato mediante le urine (30%) e le feci (70%), mentre nei topi abbiamo un 40% nelle urine e un 60% con le feci. Il volume di distribuzione apparente è pari a 0.9 ± 0.2 L/kg a seguito di una singola somministrazione orale.[22] L'α-idrossietizolam ha un'emivita più lunga del composto originale (8,2 ore).[2]
Farmacodinamica
[modifica | modifica wikitesto]Il composto agisce sui recettori delle benzodiazepine come antagonista del recettore GABA A aumentando la trasmissione GABAnergica attraverso il sistema nervoso centrale. Agisce come antagonista del recettore del fattore di attivazione delle piastrine (PAF) e attenua la recidiva dell'ematoma subdurale cronico dopo interventi di neurochirurgia. È stato inoltre dimostrato che inibisce la broncocostrizione e l'ipotensione indotte da PAF.[2]
Effetti del composto e usi clinici
[modifica | modifica wikitesto]Il composto viene utilizzato nel trattamento dei disturbi d'ansia associati alla depressione, attacchi di panico e insonnia.[4]
Studi sull'uomo
[modifica | modifica wikitesto]Studi clinici dimostrano che, a differenza del diazepam, il composto ha alcuni effetti neurofarmacologici simili a quelli dell'imipramina ed effetti sul comportamento. Studi suggeriscono che il composto sia approssimativamente 10 volte più potente del diazepam nel causare effetti ipnotici.[4]
Studi sugli animali
[modifica | modifica wikitesto]Esperimenti condotti sugli animali dimostrano che gli effetti dell'etizolam sono 6-10 superiori a quelli del diazepam. Nelle scimmie il composto ha effetto di rinforzo e produce gli stessi effetti del pentobarbital. Inoltre studi sulla dipendenza fisica sostituisce il barbital e produce sintomi da astinenza tipici dei farmaci sedativo-ipnotici.[4]
Tossicologia
[modifica | modifica wikitesto]Sono pochi i casi di overdose da etizolam.[3] Studi sui topi dimostrano che dopo somministrazione orale il composto non ha effetti significativi sulla fertilità, la mortalità e lo sviluppo embrionale, tuttavia se somministrato tra il 17simo e il 21simo giorno di gestazione può inibire l'aumento di peso e i movimenti spontanei del feto senza effetti significativi sulla durata della gravidanza e il parto.[23][24]
Effetti teratogeni nei topi sono presenti a dosi di somministrazione pari a 500 mg/kg al giorno.[25] La massima dose sicura di etizolam in topi, ratti e conigli gravidi è pari a 50, 25, e 0.25 mg/kg al giorno rispettivamente. Non sono disponibili dati sulla carcinogenità e genotossicità del composto.[26]
Controindicazioni ed effetti collaterali
[modifica | modifica wikitesto]I principali effetti collaterali sono simili a quelle delle benzodiazepine classiche e includono: sonnolenza, sedazione, debolezza muscolare e incoordinazione, svenimento, cefalea, confusione, depressione,biascicamento, disturbi visivi, cambiamenti nella libido e tremori.[4] In pazienti, per lo più donne, che utilizzano l'etilozam per un periodo compreso tra un mese e l'anno, si verificano occasionalmente casi di blefarospasmo.[27] È stato riportato il caso di una donna di 78 anni che ha sviluppato eritema anulare centrifugo a seguito dell'assunzione di una dose giornaliera di 3 mg per tre mesi,[28] e alcuni casi di morte in cui il farmaco è stato uno dei fattori o causa principale.[3]
Interazioni
[modifica | modifica wikitesto]Un inibitore specifico del citocromo P450 è in grado di aumentare l'area under the curve (AUC) e l'emivita dell'etizolam.[29] La carbamazepina, aumentando l'attività del citocromo P450, è in grado di ridurre la Cmax, l'AUC e l'emivita dell'etizolam.[30]
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ^ World Health Organization: Etizolam (INN) Pre-Review Report
- ^ a b c d (EN) PubChem, Etizolam, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 18 giugno 2024.
- ^ a b c d e Expert Committee on Drug Dependence, Etizolam (INN) Pre-Review Report (PDF), Ginevra, World Health Organization, 16-20 novembre 2015. URL consultato il 19 giugno 2024.
- ^ a b c d e f g h i j (EN) Drug Enforcement Administration - Diversion Control Division - Drug & Chemical Evaluation Section, Etizolam (PDF), agosto 2023. URL consultato il 18 giugno 2024.
- ^ a b WHO Expert Committee on Drug Dependence: Twenty-eighth report., su PsycEXTRA Dataset, 1993. URL consultato il 19 giugno 2024.
- ^ T. TAHARA, K. ARAKI e M. SHIROKI, ChemInform Abstract: SYNTHESES AND STRUCTURE‐ACTIVITY RELATIONSHIPS OF 6‐ARYL‐4H‐S‐TRIAZOLO(3,4‐C)THIENO(2,3‐E)(1,4)DIAZEPINES, in Chemischer Informationsdienst, vol. 9, n. 44, 31 ottobre 1978, DOI:10.1002/chin.197844214. URL consultato il 19 giugno 2024.
- ^ (EN) Anil M. Naik, Shrikant D. Sawant e Girish A. Kavishwar, Process for preparation of triazol-benzodiazepine derivatives, US8106189B2, 31 gennaio 2012. URL consultato il 19 giugno 2024.
- ^ a b Nobuhiro Marubayashi, Isao Fujii e Noriaki Hirayama, Crystal Structure of 6-(o-Chlorophenyl)-8-ethyl-1-methyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e][1,4]diazepine (Etizolam), in Analytical Sciences, vol. 15, n. 4, 1999-04, pp. 407–408, DOI:10.2116/analsci.15.407. URL consultato il 19 giugno 2024.
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- ^ Etizolam LC-MS spectra, su massbank.eu.
- ^ Etizolam FTIR spectra, su spectrabase.com.
- ^ Etizolam ATR-IR spectra, su spectrabase.com.
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- ^ a b c d (EN) Etizolam, su go.drugbank.com. URL consultato il 18 giugno 2024.
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Voci correlate
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