Acetilcolina

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Acetilcolina
Nome IUPAC
2-acetossietil-trimetilammonio
Abbreviazioni
ACh
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C7H16NO2
Massa molecolare (u)	146,2089
Aspetto	polvere cristallina incolore/bianca, igroscopica (cloruro)
Numero CAS	51-84-3
Numero EINECS	200-128-9
PubChem	187
DrugBank	DBDB03128
SMILES	CC(=O)OCC[N+](C)(C)C
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
attenzione
Frasi H	315 - 319 - 335
Consigli P	261 - 305+351+338 [1]
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La molecola della acetilcolina (abbr. ACh, dall'inglese AcetylCholine) è uno dei neurotrasmettitori più importanti. È responsabile della trasmissione nervosa sia a livello di sistema nervoso centrale sia di sistema nervoso periferico nell'uomo, e in molti altri organismi. Nel corso della storia dell'uomo è stata il primo neurotrasmettitore ad essere scoperto.

L'acetilcolina è un estere di acido acetico e colina. La sua struttura è mostrata a lato.

La molecola è stata scoperta nel 1914 da Henry Hallett Dale^[2], grazie all'azione che la molecola ha sul tessuto cardiaco. Il suo ruolo di neurotrasmettitore fu confermato da Otto Loewi, che la nominò inizialmente come vagus-stoff, perché secreta dal nervo vago^[3]. Entrambi ricevettero nel 1936 il Premio Nobel per la medicina.

Studi successivi hanno mostrato che il legame di ACh con il recettore specifico (ACh-receptor), presente sui muscoli scheletrici, è in grado di aprire i canali di membrana presenti. Gli ioni calcio entrano nella cellula muscolare, stimolandone la contrazione. L'acetilcolina è anche utilizzata nelle sinapsi del SNC, dove produce generalmente uno stimolo di tipo eccitatorio. Trasmette anche l'impulso diretto alle ghiandole attraverso il sistema nervoso autonomo ed in particolare attraverso la via parasimpatica.

L'acetilcolina risulta positiva con la maggior parte dei reattivi generali per gli alcaloidi, dando colorazione o precipitato caratteristico.

Lo stesso argomento in dettaglio: Recettore colinergico.

Vi sono due tipi di recettori per l'ACh: i recettori muscarinici e i recettori nicotinici.

Le azioni muscariniche corrispondono a quelle indotte dall'ACh rilasciata dalle terminazioni nervose parasimpatiche postgangliari, con due significative eccezioni:

• L'ACh provoca una vasodilatazione generalizzata, nonostante buona parte dei vasi non sia innervata dal sistema parasimpatico.
• L'ACh provoca la secrezione da parte delle ghiandole sudoripare, che sono innervate da fibre colinergiche del sistema nervoso simpatico.

Le azioni nicotiniche corrispondono a quelle dell'ACh rilasciata a livello delle sinapsi gangliari dei sistemi simpatico e parasimpatico, della placca neuromuscolare dei muscoli volontari e delle terminazioni nervose dei nervi splancnici che circondano le cellule secretorie della midollare del surrene.

L'acetilcolina è sintetizzata generalmente nei neuroni dall'enzima colina acetil-transferasi utilizzando come substrato colina, a sua volta biosintetizzata a livello epatico a partire dalla serina, e il gruppo acetile dell'acetil-CoA, prodotto nei mitocondri. L'attività di questo enzima può essere notevolmente ridotta da composti organici del mercurio, che hanno alta affinità per il gruppo sulfidrilico dell'acetil-CoA. Questa inibizione può portare a deficienza di acetilcolina, con conseguenze rilevanti sulla funzione motoria.

L'enzima acetilcolinesterasi (AChE) è responsabile della degradazione, per idrolisi, dell'acetilcolina, riconvertita in colina. Tale enzima, presente nelle terminazioni nervose, è responsabile dell'interruzione nella trasmissione del segnale. L'acetilcolina può essere degradata anche da altre colinesterasi, come la butirrilcolinesterasi, che però la legano con affinità minore.

La maggior parte dell'acetilcolina sintetizzata viene immagazzinata all'interno di vescicole sinaptiche, dalle quali si ha un rilascio attraverso l'esocitosi attivata dall'ingresso del calcio nella terminazione nervosa. Le vescicole colinergiche accumulano acetilcolina con un meccanismo di trasporto attivo per mezzo di una proteina trasportatrice specifica.

La maggior parte dell'ACh appena sintetizzata viene trasportata all'interno di vescicole citosoliche verso la regione presinaptica del neurone. In questa sede le vescicole sono immagazzinate e fungono da vero e proprio deposito di ACh in attesa del segnale di rilascio. Solo la forma depositata nelle vescicole può svolgere correttamente il ruolo di neurotrasmettitore. Il processo di rilascio dell'Ach dalle vescicole di deposito viene cominciato da un potenziale d'azione trasmesso lungo l'assone fino alla membrana nervosa presinaptica. In questa sede, il potenziale d'azione genera l'apertura dei canali del calcio (detti voltaggio-dipendenti). Gli ioni calcio presenti nello spazio sinaptico entrano nella regione presinaptica del neurone, producendo l'uscita di Ach nello spazio sinaptico stesso, attraverso la fusione della membrana delle vescicole con la membrana cellulare del neurone.

L'azione di neurotrasmissione di ACh è dovuta al legame tra ACh e gli ACh-receptors presenti sulla membrana post-sinaptica. Come già accennato, l'enzima AChE (colinesterasi), presente in soluzione, è deputato alla degradazione di ACh e alla conclusione dello stimolo.

Più nel dettaglio, l'acetilcolina è secreta da questi neuroni.

• Nel SNC sono coinvolti i neuroni di tre regioni specifiche:
  • i neuroni del pons dorsolaterale, che hanno numerosi bersagli all'interno del SNC e sono coinvolti nel sonno REM;
  • i neuroni del prosencefalo basale (basal forebrain), la maggior fonte di innervazione colinergica di origine corticale, coinvolti nell'apprendimento;
  • i neuroni della regione mediale del setto pellucido, che proietta i suoi assoni soprattutto verso il sistema limbico;
  • anche molti interneuroni dei gangli basali sono colinergici.
• Nel SNP sono coinvolti i seguenti tipi di neuroni:
  • i motoneuroni della via somatica, che provocano la contrazione muscolare scheletrica;
  • i neuroni del sistema nervoso autonomo:
    • i neuroni pre- e post-gangliari del sistema nervoso parasimpatico;
    • i neuroni pre-gangliari del sistema nervoso ortosimpatico.

Dopo il suo rilascio, l'ACh diffonde nello spazio sinaptico legandosi ai recettori postsinaptici. In corrispondenza delle sinapsi colinergiche veloci (giunzione neuromuscolare, sinapsi gangliari), ma non di quelle lente (muscolatura liscia, cellule ghiandolari, cuore, ecc.) l'ACh rilasciata viene idrolizzata molto rapidamente (entro 1 ms), di conseguenza il suo effetto ha durata molto breve. Le molecole di ACh rimangono legate al recettore per una durata di circa 2 ms.

La liberazione dell'acetilcolina è regolata da alcuni mediatori, tra cui l'acetilcolina stessa, che agiscono sui recettori presinaptici. I recettori inibitori di tipo M₂, presenti nelle terminazioni nervose parasimpatiche postgangliari, partecipano all'autoinibizione della liberazione dell'acetilcolina; anche altri mediatori, come ad esempio la noradrenalina, inibiscono il rilascio di acetilcolina. D'altro canto, si ritiene che nella giunzione neuromuscolare i recettori nicotinici presinaptici siano in grado di facilitare la liberazione dell'acetilcolina, un meccanismo che può consentire alla sinapsi di funzionare durante attività prolungate di elevata frequenza.

L'ACh, agendo sulle membrane postsinaptiche di una sinapsi nicotinica, provoca un significativo aumento della sua permeabilità ai cationi, in particolare a Na⁺, K⁺ e, in misura minore, Ca⁺⁺. A causa dell'elevato gradiente elettrochimico, ai due lati della membrana cellulare si verifica un flusso verso l'interno di Na⁺ che determina la depolarizzazione della membrana postsinaptica. Questa depolarizzazione, mediata dal trasmettitore, viene chiamata potenziale di placca (epp) nel caso delle fibre muscolari, o potenziale postsinaptico eccitatorio veloce (epsp) a livello delle sinapsi gangliari.

• In una fibra muscolare l'epp localizzato si propaga nelle zone adiacenti, elettricamente eccitabili, della fibra muscolare; se la sua ampiezza è sufficiente a raggiungere la soglia di eccitazione, viene scatenato un potenziale d'azione, che si propaga al resto della fibra e determina la contrazione.
• In una cellula nervosa la depolarizzazione del corpo cellulare o di un dendrite da parte di un epsp veloce provoca un flusso locale di corrente, che depolarizza il segmento iniziale dell'assone della cellula, dal quale, se l'epsp è sufficientemente grande, si genera un potenziale d'azione. La tubocurarina, un farmaco che blocca l'azione dell'ACh sulla membrana postsinaptica della cellula gangliare, riduce l'ampiezza dell'epsp veloce fino a renderlo non più in grado di scatenare il potenziale d'azione, sebbene la cellula sia ancora in grado di rispondere se stimolata elettricamente in senso antidromico.

Il blocco da depolarizzazione si manifesta nelle sinapsi colinergiche quando i recettori eccitatori nicotinici vengono persistentemente attivati da agonisti nicotinici, e deriva da una diminuzione dell'eccitabilità elettrica della cellula postsinaptica.

L'applicazione di nicotina in un ganglio simpatico determina la depolarizzazione della cellula, che inizialmente dà luogo a una scarica di potenziali d'azione. Dopo alcuni secondi questa scarica cessa, e la trasmissione risulta bloccata. La ragione principale alla base della perdita di eccitabilità elettrica durante un periodo di sostenuta depolarizzazione è rappresentata dal fatto che i canali del sodio voltaggio-sensibili diventano inattivi (cioè refrattari), e non sono più in grado di aprirsi in risposta a un breve stimolo depolarizzante.

Le α tossine sono sostanze antagoniste della ACh e si trovano nel curaro e nel veleno del cobra. Una sostanza antagonista ha un'elevata affinità per il recettore, ma non scatena l'effetto che scatena il normale ligando e quindi occupando il sito di attacco blocca l'azione del mediatore. Negli animali in cui si iniettano α tossine la morte sopraggiunge per paralisi respiratoria. La presenza di recettori per mediatori che hanno agonisti e antagonisti rende la giunzione sinaptica influenzabile da farmaci. Dopo che ACh si lega al recettore e svolge la sua funzione dev'essere subito eliminata, poiché gli eventi a livello della giunzione sinaptica si susseguono a intervalli di tempo rapidissimi. Dopo che ACh si lega al recettore è scissa da ACh-esterasi in acetato e colina, quest'ultima ritorna nell'assone.

Nell'assone la colinacetilasi sintetizza ACh a partire sia da colina riciclata sia da quella neosintetizzata. L'enzima acetilcolinesterasi (abbrev. AChE), presente nello spazio sinaptico, degrada ACh nei due metaboliti inattivi colina e acido acetico. L'effetto devastante di molecole come i gas nervini sono legati alla loro attività inibitoria nei confronti di AChE, che genera la stimolazione continua di muscoli, ghiandole e SNC. Un buon numero di insetticidi svolgono la loro attività sulla variante di AChE presente negli insetti. Farmaci che riducono l'attività di AChE (in misura molto minore) sono in ogni caso molto usati per la cura di malattie causate da una ridotta presenza di ACh, come la malattia di Alzheimer.

La tossina del botulino agisce sopprimendo il rilascio di ACh nella sinapsi; il veleno della vedova nera ha l'effetto opposto.

Esistono due grandi classi di recettori per l'ACh (abbrev. AChR): i recettori nicotinici e quelli muscarinici. Il loro nome è legato alle molecole originariamente utilizzate per la loro caratterizzazione.

I recettori nicotinici sono di tipo ionotropo, permeabili agli ioni sodio, potassio e cloro. Sono stimolati dalla nicotina e inibiti dal curaro. Gli AChR di tipo nicotinico sono presenti a livello del SNC e periferico, in particolare i recettori nicotinici di tipo N1 si trovano a livello gangliare, quelli N2 nella placca neuromuscolare (muscolatura striata).

I recettori muscarinici sono di tipo metabotropico. Sono stimolati dalla muscarina e bloccati, ad esempio, dall'atropina, il veleno estratto dalla pianta di Atropa belladonna. I recettori muscarinici si trovano sugli organi effettori autonomi quali il cuore (la cui muscolatura infatti non viene bloccata dal curaro), i muscoli lisci e le ghiandole esocrine. Esistono diversi tipi di recettori muscarinici, i principali sono: M1, presenti nelle cellule parietali dello stomaco, M2 sulle cellule cardiache e sulla muscolatura liscia, ed M3 su ghiandole esocrine e muscolatura liscia.

Il blocco, l'interferenza e la mimesi dell'azione di ACh hanno numerosi usi in medicina. L'atropina, che inibisce i recettori muscarinici, genera, tra l'altro, dilatazione della pupilla. Tale caratteristica ha avuto grande fortuna dal punto di vista estetico in numerose culture europee dei secoli passati. Oggi, ACh è spesso utilizzata in interventi per cataratta perché in grado di provocare rapido restringimento della pupilla, mentre l'atropina qualora si necessiti di una pupilla più dilatata. ACh, in particolare, viene somministrata per via interoculare, dal momento che la AChE presente presso la cornea la degraderebbe prima di indurre l'effetto desiderato.

In sostituzione di ACh si usano, talvolta, farmaci acetilcolinomimetici, analoghi strutturali dell'acetilcolina. Nel creare delle strutture simili all'acetilcolina, si sono fatti numerosi esperimenti. E tutti evidenziavano che, nelle sostanze che funzionavano, vi erano dei requisiti ricorrenti senza i quali le molecole non esercitavano più il loro effetto. Si arrivò quindi a determinare dei punti fissi, come la regola di Ing, dove si faceva notare che tra l'Azoto e il gruppo metilico più lontano non dovevano esserci più di 5 atomi di distanza, se no la molecola perde di efficacia.

La malattia nota come miastenia gravis, caratterizzata da fatica muscolare e debolezza, si sviluppa quando l'organismo produce in modo inappropriato anticorpi diretti contro gli AChR, interferendo con la trasmissione colinergica del segnale. Molecole in grado di inibire AChE (ad esempio neostigmina e fisostigmina) e di mantenere così un alto livello di ACh nello spazio sinaptico, sono in grado di trattare efficacemente questa patologia.

I farmaci possono modificare la trasmissione colinergica per azione diretta sui recettori colinergici postsinaptici agendo come agonisti o antagonisti, o influenzando la liberazione o la distruzione dell'ACh endogena. Questi farmaci sono suddivisi sulla base del loro sito d'azione:

1. Farmaci che agiscono sui recettori muscarinici:
   • agonisti muscarinici;
   • antagonisti muscarinici.
2. Farmaci che agiscono a livello gangliare:
   • stimolanti gangliari;
   • bloccanti gangliari.
3. Farmaci che bloccano la trasmissione neuromuscolare:
   • bloccanti non depolarizzanti;
   • bloccanti depolarizzanti;
   • inibitori della sintesi o del rilascio dell'ACh.
4. Farmaci che potenziano la trasmissione colinergica:
   • inibitori delle colinesterasi;
   • stimolanti del rilascio dell'ACh.

Gli agonisti muscarinici vengono spesso considerati nel loro insieme come parasimpaticomimetici, in quanto i loro effetti principali ricalcano quelli conseguenti alla stimolazione del sistema parasimpatico. Esistono agonisti di tipo diretto con origine naturale o di sintesi e di tipo indiretto, facenti parte dei farmaci inibitori della Ach esterasi a loro volta distinti in agonisti reversibili a breve durata (edrofonio) e media durata (neostigmina, piridostigmina) e irreversibili (ecotiofato, panation). Tra gli agonisti muscarinici diretti, soltanto il betanecolo (di sintesi) e la pilocarpina (naturale) trovano un impiego clinico. La pilocarpina è un agonista parziale ed è caratterizzata da un'azione selettiva di stimolo della secrezione delle ghiandole sudoripare, salivari, lacrimali e bronchiali, e di contrazione dei muscoli lisci dell'iride, con un debole effetto sulla muscolatura liscia gastrointestinale e cardiaca.

• Effetti cardiovascolari:(recettori M₂) rallentamento dell'attività cardiaca e riduzione della gittata cardiaca. Determinano anche una vasodilatazione generalizzata con conseguente rapida caduta della pressione arteriosa.
• Muscolatura liscia:(M₃) la muscolatura liscia non vascolare si contrae, l'attività peristaltica del tratto gastrointestinale aumenta, e ciò può causare dolore colico; si contraggono anche la muscolatura liscia dei bronchi e quella della vescica urinaria.
• Aumento della secrezione sudoripara, lacrimale, salivare e bronchiale: (M₃) è il risultato della stimolazione delle ghiandole esocrine.
• Effetti sull'occhio. (M₁,M₃) Il sistema parasimpatico innerva il muscolo costrittore della pupilla (circolare), e il muscolo ciliare, che regola la curvatura delle lenti. La contrazione del muscolo ciliare in risposta all'attivazione dei recettori muscarinici allenta la tensione della capsula della lente, permettendo alla lente di rigonfiarsi e di ridurre la sua distanza focale. Questo riflesso parasimpatico è pertanto necessario per l'accomodazione dell'occhio per la visione da vicino. Il muscolo costrittore della pupilla è importante non solo per accomodare la pupilla in risposta a variazioni di intensità della luce, ma anche per la regolazione della pressione intraoculare. Un incremento anomalo della pressione intraoculare (glaucoma) danneggia l'occhio ed è una delle più comuni cause di cecità. L'attivazione del muscolo costrittore della pupilla da parte di agonisti muscarinici abbasserà la pressione intraoculare.
• Effetti centrali: gli agonisti muscarinici che sono in grado di attraversare la barriera emato-encefalica producono effetti centrali molto marcati, principalmente a causa dell'attivazione dei recettori M₁ nel cervello. Gli effetti osservati comprendono tremori, ipotermia e un aumento dell'attività locomotoria, così come un miglioramento delle capacità cognitive.

Il principale impiego clinico degli agonisti muscarinici è nel trattamento del glaucoma ad angolo aperto che ne prevede l'applicazione locale sotto forma di gocce oftalmiche (pilocarpina).

Il betanecolo per os è raramente usato per stimolare lo svuotamento della vescica urinaria o per stimolare la motilità gastrointestinale. In ambito chirurgico nell'ileo paralitico post ch, atonia gastrica post ch e nella ritenzione urinaria post ch o post partum.

Gli antagonisti muscarinici sono spesso definiti come parasimpaticolitici in quanto bloccano selettivamente gli effetti della stimolazione del parasimpatico. Sono tutti antagonisti competitivi dell'ACh sui recettori muscarinici. I due composti naturali, atropina e ioscina, sono alcaloidi estratti da piante appartenenti alla famiglia delle Solanacee. Questi composti sono amine terziarie, sufficientemente solubili nei lipidi da essere facilmente assorbite dall'intestino o a livello del sacco congiuntivale, e da penetrare la barriera ematoencefalica.

• Inibizione delle secrezioni: dosi molto basse di atropina inibiscono le ghiandole salivari, bronchiali, lacrimali e sudoripare producendo la sensazione poco gradevole di secchezza delle fauci e della cute. La clearance mucociliare nei bronchi viene inibita, così le secrezioni tendono ad accumularsi nei polmoni.
• Effetti sulla frequenza cardiaca: l'atropina causa tachicardia attraverso il blocco dei recettori muscarinici cardiaci (M₂).
• Effetti sull'occhio: la pupilla viene dilatata (midriasi) dalla somministrazione di atropina e diventa incapace di rispondere alla luce; la pressione intraoculare può aumentare.
• Effetti sul tratto gastrointestinale: l'inibizione della motilità gastrointestinale richiede dosi più elevate di atropina.
• Effetti su altri tipi di muscolatura liscia: la muscolatura liscia bronchiale, biliare e del tratto urinario viene rilassata dall'atropina. La broncocostrizione (ad es. durante l'anestesia) viene prevenuta dall'atropina, mentre la broncocostrizione causata da mediatori locali, come l'istamina e i leucotrieni non viene influenzata.
• Effetti sul sistema nervoso centrale: l'atropina esercita essenzialmente effetti di natura eccitatoria sul SNC. A bassi dosi provoca lieve irrequietezza, mentre ad alte dosi causa agitazione e disorientamento.

La maggior parte degli agonisti nicotinici è attiva sia sui recettori gangliari sia sulle giunzioni neuromuscolari, ma la nicotina, la lobelina e il dimetilfenilpiperazinio (DMPP) presentano maggiore affinità per i recettori nicotinici gangliari.

Il blocco gangliare è spesso usato in studi sperimentali sul sistema nervoso autonomo, ma ha scarsa rilevanza clinica. Si può instaurare grazie a molteplici meccanismi.

• Per interferenza con la liberazione di ACh, come avviene nella giunzione neuromuscolare. La tossina botulinica e l'emicolinio agiscono in questo modo.
• Per mezzo di una prolungata depolarizzazione. La nicotina, dopo l'iniziale stimolazione, può bloccare i gangli con questo meccanismo; anche l'ACh stessa, se l'acetilcolinesterasi è inibita, può esercitare un'azione continua sulla membrana plasmatica.
• Per interferenza con l'azione postsinaptica dell'ACh. I pochi bloccanti gangliari importanti dal punto di vita pratico agiscono bloccando i recettori nicotinici neuronali o i canali ionici correlati.

Gli effetti dei bloccanti gangliari sono numerosi e complessi, poiché entrambe le divisioni del sistema nervoso autonomo vengono bloccate in maniera indiscriminata. In pratica gli effetti importanti riguardano il sistema cardiovascolare. Il blocco dei gangli simpatici provoca una marcata caduta della pressione arteriosa, conseguente alla vasodilatazione arteriolare. L'effetto principale è rappresentato dal blocco dei riflessi cardiovascolari.

I numerosi gravi effetti collaterali dei bloccanti gangliari ne hanno ridotto l'uso e ora sono ormai clinicamente obsoleti. Il trimetafano, un farmaco ad azione molto breve veniva somministrato mediante infusione endovenosa lenta in particolari tipi di procedure anestetiche o per abbassare la pressione sanguigna come intervento di emergenza.

I farmaci possono bloccare la trasmissione neuromuscolare agendo a livello presinaptico mediante inibizione della sintesi o liberazione dell'ACh, oppure interferendo con l'azione postsinaptica dell'ACh . L'ultimo è il meccanismo d'azione di tutti i farmaci clinicamente utili. Da un punto di vista clinico, il blocco neuromuscolare è utile solo durante l'anestesia, qualora si possa disporre di ventilazione artificiale; non può essere considerato un intervento terapeutico. Tutti i farmaci che vengono utilizzati agiscono interferendo con l'azione postsinaptica dell'ACh e possono essere suddivisi in:

• bloccanti non-depolarizzanti, che agiscono bloccando i recettori colinergici;
• bloccanti depolarizzanti, che sono agonisti dei recettori colinergici.

Molti alcaloidi naturali contenuti in piante del Sud America possiedono un'attività di bloccanti neromuscolari, ma il più importante è la tubocurarina. Al giorno d'oggi è stato sviluppato un certo numero di farmaci sintetici con azioni molto simili: i più importanti sono il pancuronio, il vecuronio e l'atracurio, che differiscono essenzialmente per la loro durata d'azione.

Gli agenti bloccanti non-depolarizzanti agiscono come antagonisti competitivi dei recettori colinergici della giunzione neuromuscolare. Oltre all'azione di blocco dei recettori, alcuni di questi farmaci bloccano anche i canali ionici, in maniera simile ai bloccanti gangliari.

Gli effetti dei bloccanti neuromuscolari di tipo non depolarizzante sono dovuti principalmente alla paralisi motoria. I primi muscoli a essere influenzati sono i muscli strinseci dell'occhio (causando diplopia), i piccoli muscoli facciali, degli arti e della faringe. I muscoli respiratori sono gli ultimi a venire bloccati e i primi a recuperare.

Il principale effetto collaterale della tubocurarina è rappresentato da una caduta della pressione arteriosa, dovuta principalmente al blocco gangliare e in parte alla liberazione di istamina dai mastociti, che può anche provocare broncospasmo in individui sensibili.

I bloccanti neuromuscolari sono usati principalmente in anestesia, allo scopo di ottenere un rilassamento muscolare. Tali farmaci sono somministrati per via endovenosa e differiscono per la velocità di inizio dell'azione e la durata d'azione. I bloccanti non-depolarizzanti vengono prevalentemente metabolizzati dal fegato o escreti intatti nelle urine. La loro durata d'azione varia da 15 minuti a circa 1-2 ore.

Questa classe di bloccanti neuromuscolari venne scoperta grazie agli studi sugli effetti di composti di ammonio biquaternario con struttura simmetrica. Uno di questi, il decametonio, provocava la paralisi senza determinare un apprezzabile blocco dell'attività gangliare. Il decametonio produceva una contrazione transitoria e particolare del muscolo scheletrico (fascicolazione) prima di causarne il blocco; il suo effetto era dovuto a un prolungamento della depolarizzazione a livello della placca neuromuscolare, fenomeno che determinava la perdita dell'eccitabilità elettrica. La fascicolazione avviene perché la depolarizzazione che si sviluppa inizialmente nella placca determina una scarica di potenziali d'azione nella fibra muscolare. Dopo pochi secondi questa scarica cessa, come conseguenza della perdita di eccitabilità elettrica nell'area della giunzione neuromuscolare della fibra. Il decametonio è stato utilizzato in clinica ma presenta lo svantaggio di una durata d'azione troppo lunga. Il sussametonio ha una struttura molto simile a quella del decametonio, ma la sua azione è più breve poiché viene rapidamente idrolizzato dalle colinesterasi plasmatiche.

Il sussametonio può determinare un certo numero di reazioni sfavorevoli:

• Bradicardia (dovuta a un'azione muscarinica diretta).
• Liberazione di potassio: l'aumento della permeabilità ai cationi da parte della giunzione neuromuscolare determina una perdita netta di K⁺ dal muscolo e quindi un piccolo aumento della concentrazione plasmatica di K⁺. La risultante iperkaliemia può essere sufficiente a causare gravi aritmie ventricolari o perfino un arresto cardiaco.
• Aumento della pressione intraoculare (è il risultato della contrazione dei muscoli extraoculari).
• Paralisi prolungata (in caso di altri farmaci che interagiscono con l'effetto del sussametonio, come per esempio gli anticolinesterasici)
• Ipertermia maligna (è una rara condizione congenita, determinata da una mutazione del canale che rilascia il Ca⁺⁺ dal reticolo sarcoplasmatico, che causa un intenso spasmo muscolare e un aumento molto rapido della temperatura corporea in seguito alla somministrazione di alcuni farmaci).

La tappa limitante la biosintesi dell'ACh nelle terminazioni nervose sembra essere il trasporto della colina all'interno della terminazione nervosa: i farmaci che inibiscono la sintesi dell'ACh (emicolinio, trietilcolina) agiscono proprio bloccando questo trasporto. Questi composti sono utili in ambito sperimentale ma non hanno applicazioni cliniche. L'emicolinio agisce come inibitore competitivo della captazione della colina, ma non viene captato dai terminali in modo apprezzabile.

La liberazione dell'ACh determinata dall'impulso nervoso implica l'ingresso nella terminazione nervosa di ioni calcio; l'aumento di calcio intracellulare stimola l'esocitosi e aumenta la liberazione di quantità di neurotrasmettitore. Agenti in grado di inibire l'ingresso di Ca⁺⁺ comprendono gli ioni Mg⁺⁺ e vari antibiotici aminoglicosidici (streptomicina e neomicina). Due potenti neurotossine, la tossina botulinica e la β-bungarotossina, inibiscono in maniera specifica la liberazione dell'ACh. L'avvelenamento indotto dalla tossina botulinica causa la progressiva paralisi del sistema parasimpatico e del sistema motorio, ed è caratterizzato da secchezza delle fauci, offuscamento della visione e difficoltà nella deglutizione, seguiti da progressiva paralisi respiratoria.

I farmaci che potenziano la trasmissione colinergica agiscono o inibendo la colinesterasi o aumentando la liberazione dell'Ach.

Sono noti due distinti tipi di colinesterasi, l'acetilcolinesterasi (AChE) e la butirrilcolinesterasi (BChE). Entrambe sono costituite da subunità catalitiche globulari, che costituiscono lo forme solubili presenti a livello plasmatico e nel fluido cerebrospinale. In altri siti, le subunità catalitiche sono legate ai glicolipidi o a gruppi simili al collagene, attraverso i quali esse sono ancorate alla membrana cellulare o alla membrana basale. L'AChE è legata alla membrana basale nello spazio sinaptico delle sinapsi colinergiche, dove la sua funzione consiste nell'idrolizzare il trasmettitore liberato. La forma solubile dell'acetilcolinesterasi è presente all'interno delle terminazioni colinergiche, dove sembra avere un ruolo nella regolazione della concentrazione di acetilcolina libera, e dalle quali può essere rilasciata.

L'azione molto breve dell'acetilcolina somministrata per via endovenosa deriva dalla sua rapida idrolisi a livello plasmatico. Normalmente, l'attività dell'AChE e della BChE mantiene l'ACh plasmatica a livelli molto bassi e pertanto l'ACh (a differenza della noradrenalina) deve essere considerata rigorosamente un neurotrasmettitore e non un ormone.

I farmaci anticolinesterasici che agiscono a livello periferico si dividono in tre principali gruppi, sulla base della natura della loro interazione col sito attivo, che ne determina la durata d'azione.

Gli inibitori della colinesterasi agiscono sia a livello centrale sia a livello periferico.

• Effetti sulle sinapsi colinergiche autonome: tali effetti riflettono essenzialmente l'aumento dell'attività colinergica in corrispondenza delle sinapsi postgangliari parasimpatiche (aumentata secrezione salivare, lacrimale, bronchiale e gastrointestinale; aumentata attività peristaltica; broncocostrizione; bradicardia e ipotensione; miosi; blocco dell'accomodazione nella visione da vicino; caduta della pressione intraoculare).
• Effetti sulla giunzione neuromuscolare: la risposta contrattile di un muscolo stimolato attraverso il proprio nervo motorio viene aumentata dagli anticolinesterasici. Questo effetto è associato a un'attività elettrica ripetitiva della fibramuscolare e a un prolungamento dell'epp. Normalmente, l'ACh viene idrolizzata così rapidamente che ogni stimolo dà inizio soltanto a un potenziale d'azione nella fibra muscolare. Quando la colinesterasi viene inibita, un singolo potenziale di placca dura più a lungo e produce una breve serie di potenziali nella fibra muscolare: questo risulta in una tensione maggiore.
• Effetti sul sistema nervoso centrale: i composti terziari, come la fisostigmina, e i composti organofosforici non polari attraversano liberamente la barriera emato-encefalica ed esercitano i loro effetti sul cervello. Il risultato è un'eccitazione iniziale, che può determinare anche convulsioni, seguita da una fase di depressione, che può essere accompagnata da incoscienza e inibizione della respirazione.

• (EN) G.M. Brenner, Pharmacology, Filadelfia, W.B. Saunders Company, 2000, ISBN 0-7216-7757-6.
• (EN) Canadian Pharmacists Association, Compendium of Pharmaceuticals and Specialties, 25ª ed., Toronto, Webcom, 2000, ISBN 0-919115-76-4.
• (EN) N.R. Carlson, Physiology of Behavior, 7ª ed., Needham Heights, Allyn and Bacon, 2001, ISBN 0-205-30840-6.
• (EN) Michael D. Gershon, The Second Brain, New York, HarperCollins, 1998, ISBN 0-06-018252-0.
• (EN) Neuromodulation and cortical function: Modeling the physiological basis of behavior. (PDF), in Behav. Brain Res., n. 67, Hasselmo, 1995, pp. 1-27.
• (EN) A.J. Yu e P. Dayan, Uncertainty, neuromodulation, and attention (PDF), in Neuron, n. 46, 2005, pp. 681-692.

• Wikizionario contiene il lemma di dizionario «acetilcolina»
• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su acetilcolina

• acetilcolina, su Treccani.it – Enciclopedie on line, Istituto dell'Enciclopedia Italiana.
• (EN) acetylcholine, su Enciclopedia Britannica, Encyclopædia Britannica, Inc.
• Acetilcolina, in Treccani.it – Enciclopedie on line, Roma, Istituto dell'Enciclopedia Italiana.
• (EN) Testo didattico sull'acetilcolina (Washington University), su neuro.wustl.edu. URL consultato l'11 ottobre 2006 (archiviato dall'url originale il 5 marzo 2012).

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