Acido metilmalonico

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Acido metilmalonico
Nome IUPAC
acido 2-metilpropandioico
Nomi alternativi
acido 2-metilmalonico, acido isosuccinico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC4H6O4
Massa molecolare (u)118,09
Numero CAS516-05-2
Numero EINECS208-219-5
PubChem487
DrugBankDBDB04183
SMILES
CC(C(=O)O)C(=O)O
Indicazioni di sicurezza
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L'acido metilmalonico è un composto chimico del gruppo degli acidi dicarbossilici. È costituito dalla struttura di base dell'acido malonico e contiene anche un gruppo metile. I sali dell'acido metilmalonico sono chiamati metilmalonati.

Metabolismo

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Via del metabolismo del propionato con acido metilmalonico come sottoprodotto

L'acido metilmalonico è un sottoprodotto della via del metabolismo del propionato.[1] Le fonti di partenza sono le seguenti, con i rispettivi contributi approssimativi al metabolismo del propionato nel corpo intero tra parentesi:[2]

Il derivato del propionato, propionil-CoA, viene convertito in D-metilmalonil-CoA dalla propionil-CoA carbossilasi e quindi convertito in L-metilmalonil-CoA dalla metilmalonil-CoA epimerasi.[5] L'ingresso nel ciclo di Krebs avviene attraverso la conversione di L-metilmalonil-CoA in succinil-CoA da parte della L-metilmalonil-CoA mutasi, per la quale è necessaria la vitamina B12 sotto forma di adenosilcobalamina come coenzima.[1] Questa via di degradazione da propionil-CoA a succinil-CoA rappresenta una delle più importanti vie anaplerotiche del ciclo di Krebs.[6] L'acido metilmalonico si forma come sottoprodotto di questa via metabolica quando il D-metilmalonil-CoA viene scisso in acido metilmalonico e CoA dalla D-metilmalonil-CoA idrolasi.[1][4] L'enzima acil-CoA sintetasi membro della famiglia 3 (acyl-CoA synthetase family member 3, ACSF3) è a sua volta responsabile della conversione dell'acido metilmalonico e del CoA in metilmalonil-CoA.[7]

Le esterasi intracellulari sono in grado di rimuovere il gruppo metile dall'acido metilmalonico, generando così acido malonico.[8]

Rilevanza clinica

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Carenza di vitamina B12

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Lo stesso argomento in dettaglio: Carenza di vitamina B12.

Un aumento dei livelli di acido metilmalonico può indicare una carenza di vitamina B12. Tuttavia, il test è sensibile (i soggetti con carenza risultano quasi sempre positivi) ma non specifico (i soggetti che non presentano carenza di vitamina B12 possono rilevare livelli elevati di acido metilmalonico).[9] L'acido metilmalonico è elevato nel 90-98% dei pazienti con carenza di B12. La specificità è inferiore, poiché il 20-25% dei pazienti di età superiore ai 70 anni presenta livelli elevati di acido metilmalonico, ma il 25-33% di essi non ha una carenza di B12. Per questo motivo, il test dell'acido metilmalonico non è raccomandato di routine negli anziani.[10]

Malattie metaboliche

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Livelli elevati di acido metilmalonico possono anche essere causati da acidemie metilmaloniche.

Se livelli elevati di acido metilmalonico sono accompagnati da livelli elevati di acido malonico, ciò può indicare il disturbo metabolico dell'aciduria combinata malonica e metilmalonica (combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA). Calcolando il rapporto tra acido malonico e acido metilmalonico nel plasma sanguigno, la CMAMMA può essere distinta dalla classica acidemia metilmalonica.[11]

Cancro

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Inoltre, l'accumulo di acido metilmalonico nel sangue con l'età è stato collegato alla progressione dei tumori nel 2020.[12]

Sovracrescita batterica nell'intestino tenue

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Anche la crescita batterica nell'intestino tenue può portare a livelli elevati di acido metilmalonico a causa della competizione dei batteri nel processo di assorbimento della vitamina B12.[13][14] Questo è vero per la vitamina B12 proveniente dagli alimenti e dall'integrazione orale e può essere aggirato con iniezioni di vitamina B12. Si ipotizza inoltre, sulla base di casi di pazienti con sindrome dell'intestino corto, che la sovracrescita batterica intestinale porti a un aumento della produzione di acido propionico, che è un precursore dell'acido metilmalonico.[15] È stato dimostrato che in questi casi i livelli di acido metilmalonico sono tornati alla normalità con la somministrazione di metronidazolo.[15][16]

Misurazione

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Le concentrazioni di acido metilmalonico nel sangue vengono misurate mediante spettrometria di massa gascromatografica o cromatografia liquida-spettrometria di massa (LC-MS) e i valori di acido metilmalonico attesi nelle persone sane sono compresi tra 73 e 271 nmol/L.[17][18]

Note

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  1. ^ a b c (EN) Joanne Tejero, Felicia Lazure e Ana P. Gomes, Methylmalonic acid in aging and disease, in Trends in Endocrinology & Metabolism, vol. 35, n. 3, 2024-03, pp. 188–200, DOI:10.1016/j.tem.2023.11.001.
  2. ^ a b c d (EN) R.J. Chandler e C.P. Venditti, Genetic and genomic systems to study methylmalonic acidemia, in Molecular Genetics and Metabolism, vol. 86, n. 1-2, 2005-09, pp. 34–43, DOI:10.1016/j.ymgme.2005.07.020.
  3. ^ a b c d (EN) Matthias R Baumgartner, Friederike Hörster e Carlo Dionisi-Vici, Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia, in Orphanet Journal of Rare Diseases, vol. 9, n. 1, 2014-12, DOI:10.1186/s13023-014-0130-8.
  4. ^ a b (EN) Robin J. Kovachy, Sally P. Stabler e Robert H. Allen, [49] d-methylmalonyl-CoA hydrolase, vol. 166, Elsevier, 1988, pp. 393–400, DOI:10.1016/s0076-6879(88)66051-4, ISBN 978-0-12-182067-1.
  5. ^ (EN) Rui Diogo, Inês B Rua e Sara Ferreira, Methylmalonyl Coenzyme A (CoA) Epimerase Deficiency, an Ultra-Rare Cause of Isolated Methylmalonic Aciduria With Predominant Neurological Features, in Cureus, 31 ottobre 2023, DOI:10.7759/cureus.48017.
  6. ^ (EN) M. Sol Collado, Allison J. Armstrong e Matthew Olson, Biochemical and anaplerotic applications of in vitro models of propionic acidemia and methylmalonic acidemia using patient-derived primary hepatocytes, in Molecular Genetics and Metabolism, vol. 130, n. 3, 2020-07, pp. 183–196, DOI:10.1016/j.ymgme.2020.05.003.
  7. ^ (EN) ACSF3 gene, su MedlinePlus.
  8. ^ (EN) B.A McLaughlin, D Nelson e I.A Silver, Methylmalonate toxicity in primary neuronal cultures, in Neuroscience, vol. 86, n. 1, 1998-05, pp. 279–290, DOI:10.1016/S0306-4522(97)00594-0.
  9. ^ Sensitivity and Specificity, su Emory University School of Medicine (archiviato dall'url originale il 1º ottobre 2012).
  10. ^ B12 Deficiency and Dizziness, su dizziness-and-balance.com.
  11. ^ Monique G. M. de Sain-van der Velden, Maria van der Ham e Judith J. Jans, A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA, vol. 30, Springer Berlin Heidelberg, 2016, pp. 15–22, DOI:10.1007/8904_2016_531, ISBN 978-3-662-53680-3.
  12. ^ (EN) Ana P. Gomes, Didem Ilter e Vivien Low, Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression, in Nature, vol. 585, n. 7824, 10 settembre 2020, pp. 283–287, DOI:10.1038/s41586-020-2630-0.
  13. ^ Andrew C. Dukowicz, Brian E. Lacy e Gary M. Levine, Small Intestinal Bacterial Overgrowth, in Gastroenterology & Hepatology, vol. 3, n. 2, 2007-02, pp. 112–122.
  14. ^ (EN) R.A. Giannella, S.A. Broitman e N. Zamcheck, Competition Between Bacteria and Intrinsic Factor for Vitamin B12: Implications for Vitamin B12 Malabsorption in Intestinal Bacterial Overgrowth, in Gastroenterology, vol. 62, n. 2, 1972-02, pp. 255–260, DOI:10.1016/S0016-5085(72)80177-X.
  15. ^ a b (EN) Timothy A Sentongo, Ruba Azzam e Joel Charrow, Vitamin B 12 Status, Methylmalonic Acidemia, and Bacterial Overgrowth in Short Bowel Syndrome, in Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, vol. 48, n. 4, 2009-04, pp. 495–497, DOI:10.1097/MPG.0b013e31817f9e5b.
  16. ^ (EN) Lissette Jimenez, Danielle A. Stamm e Brittany Depaula, Is Serum Methylmalonic Acid a Reliable Biomarker of Vitamin B12 Status in Children with Short Bowel Syndrome: A Case Series, in The Journal of Pediatrics, vol. 192, 2018-01, pp. 259–261, DOI:10.1016/j.jpeds.2017.09.024.
  17. ^ Methylmalonic Acid, Serum or Plasma (Vitamin B12 Status) | ARUP Laboratories Test Directory, su ltd.aruplab.com.
  18. ^ (EN) Sonia Isber, The role of poor nutritional status and hyperhomocysteinemia in complicated pregnancy in Syria, 2006, DOI:10.22028/d291-20838.

Voci correlate

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Altri progetti

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