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Penicillina
[modifica | modifica wikitesto]Le penicilline sono un gruppo di antibiotici originariamente ottenute da muffe di Penicillium, principalmente P. chrysogenum e P. rubens. La maggior parte delle penicilline in uso clinico sono sintetizzate chimicamente a partire da penicilline prodotte in natura. Sono state scoperte diverse tipologie di penicilline naturali, ma solo due composti puri sono utilizzati in ambito clinico: la penicillina G (uso endovenoso) e la penicillina V (per bocca). Le penicilline sono state tra i primi farmaci a rivelarsi efficaci contro molte infezioni batteriche causate da stafilococchi e streptococchi. Rientrano tra gli antibiotici β-lattamici, ovvero una delle conquiste di maggior successo della scienza moderna.[1] Sono ancora oggi ampiamente utilizzate per curare diverse infezioni batteriche, anche se molti tipi di batteri hanno sviluppato resistenza in seguito all'uso prolungato.
Circa il 10% delle persone riferisce di essere allergico alla penicillina; tuttavia, fino al 90% di questo gruppo può non essere effettivamente allergico.[2] Le allergie gravi si verificano solo nello 0,03% circa dei casi.[2] Coloro che sono allergici alla penicillina, ricevono la cefalosporina C (un altro antibiotico β-lattamico) perché c'è solo il 10% di crossover nell' allergia tra le penicilline e le cefalosporine.[1]
La penicillina fu scoperta nel 1928 dallo scienziato scozzese Alexander Fleming come estratto grezzo di P. rubens.[3] L'allievo di Fleming, Cecil George Paine, fu il primo ad usare con successo la penicillina per trattare l'infezione dell'occhio (ophthalmia neonatorum) nel 1930. Il composto puro (penicillina F) fu isolato nel 1940 da un team di ricerca guidato da Howard Florey e Ernst Boris Chain all'Università di Oxford. Fleming utilizzò per la prima volta la penicillina pura per trattare la meningite streptococcica nel 1942.[4] Per la scoperta, Fleming ha condiviso nel 1945 il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina con Florey e Chain.
Esistono diverse penicilline semisintetiche che sono efficaci contro un più ampio spettro di batteri: queste includono le penicilline antistafilococciche, le aminopenicilline e le penicilline antipseudomonali.
Nomenclatura
[modifica | modifica wikitesto]Il termine "penicillina" è definito come il prodotto naturale della muffa Penicillium con attività antimicrobica.[5] È stato coniato da Alexander Fleming il 7 marzo 1929 quando ha scoperto la proprietà antibatterica del Penicillium rubens.[6] Il nome 'penicillina' sarà usato, come Fleming ha spiegato nel suo articolo del 1929 nel British Journal of Experimental Pathology[7] , "per evitare la ripetizione della frase piuttosto ingombrante 'Mould broth filtrate'. Il nome si riferisce quindi al nome scientifico della muffa, come descritto da Fleming nella sua conferenza del Nobel nel 1945:
Mi è stato spesso chiesto perché ho inventato il nome "Penicillina". Ho semplicemente seguito le linee perfettamente ortodosse e ho coniato una parola che spiegava che la sostanza penicillina derivasse da una pianta del genere Penicillium, proprio come molti anni fa la parola "Digitalina" è stata coniata per una sostanza derivata dalla pianta Digitalis.[8]
Nell'uso moderno, il termine penicillina è usato più ampiamente per riferirsi a qualsiasi antimicrobico β-lattamico che contiene un anello tiazolidina fuso al nucleo β-lattamico, e può o meno essere un prodotto naturale.[9] Come la maggior parte dei prodotti naturali, la penicillina è presente nelle muffe di Penicillium come una miscela di costituenti attivi (la gentamicina è un altro esempio di prodotto naturale: è una miscela mal definita di componenti attivi).[5] I principali componenti attivi di Penicillium sono elencati nella seguente tabella:[10][11]
Nome chimico | Nomenclatura UK | Nomenclatura US | Potenza relativa alla penicillina G[12] |
---|---|---|---|
2-Pentenilpenicillina | Penicillin I | Penicillina F[13] | 70–82% |
Benzilpenicillina | Penicillin II | Penicillina G[14] | 100% |
p-idrossibenzilpenicillina | Penicillin III | Penicillina X[15] | 130–140% |
n-eptilpenicillina | Penicillin IV | Penicillina K[16] | 110–120% |
Altri componenti attivi minori del Penicillium includono la penicillina O,[17][18] la penicillina U1 e la penicillina U6. Per quanto riguarda altri costituenti del Penicillium naturale, come ad esempio la penicillina A, è stato dimostrato che non hanno attività antibiotica e non sono chimicamente legati alle penicilline antibiotiche.[5]
La costituzione precisa della penicillina estratta dipende dalla specie di muffa di Penicillium utilizzata e dai mezzi di coltura utilizzati.[5] Il ceppo originale di Penicillium rubens di Fleming produce principalmente penicillina F, che prende il nome da Fleming. Ma la penicillina F è instabile, difficile da isolare e prodotta dalla muffa in piccole quantità.[5]
Il principale ceppo commerciale di Penicillium chrysogenum (il ceppo Peoria) produce la penicillina G come componente principale quando si usa il liquore ripido di mais come mezzo di coltura.[5] Quando al mezzo di coltura vengono aggiunti fenossietanolo o acido fenossiacetico, la muffa produce invece penicillina V come penicillina principale.[5]
L'acido 6-aminopenicillanico (6-APA) è un composto derivato dalla penicillina G. Il 6-APA contiene il nucleo beta-lattamico della penicillina G, ma con le catene laterali eliminate; il 6-APA è un utile precursore per la produzione di altre penicilline. Esistono diverse penicilline semisintetiche derivate dalla 6-APA, che sono divise in tre gruppi: penicilline antistafilococciche, penicilline ad ampio spettro e penicilline antipseudomoniche. Le penicilline semisintetiche sono tutte denominate penicilline, perché derivano tutte dalla penicillina G.
Unità di penicillina
[modifica | modifica wikitesto]- Un'unità di penicillina G sodica è definita come 0,600 microgrammi. Pertanto, 2 milioni di unità (2 megaunità) di penicillina G sono 1,2 g.[19]
- Un'unità di penicillina V potassio è definita come 0,625 microgrammi. Quindi 400.000 unità di penicillina V sono 250 mg.[20]
L'uso delle unità per prescrivere la penicillina si deve ad un incidente storico ed è in gran parte obsoleto al di fuori degli Stati Uniti. Poiché la penicillina originale era una miscela mal definita di composti attivi (una polvere gialla amorfa), la potenza di ogni lotto di penicillina variava da lotto a lotto. Era quindi impossibile prescrivere 1 g di penicillina, perché l'attività di 1 g di penicillina di un lotto sarebbe stata diversa da quella di un altro lotto. Dopo la fabbricazione, ogni lotto di penicillina doveva essere standardizzato rispetto a un'unità nota di penicillina: ogni fiala di vetro veniva quindi riempita con il numero di unità richiesto. Negli anni '40, una fiala di 5.000 unità Oxford era lo standard,[21] ma a seconda del lotto, poteva contenere da 15 mg a 20 mg di penicillina. Più tardi, una fiala di 1.000.000 unità divenne lo standard internazionale e poteva contenere da 2,5 g a 3 g di penicillina naturale (una miscela di penicillina I, II, III e IV e impurità naturali). Con l'avvento dei preparati di penicillina G pura (una polvere bianca cristallina), c'è ormai poca ragione di prescrivere la penicillina in unità.
L'"unità" di penicillina ha avuto tre definizioni precedenti e ogni definizione è stata scelta in quanto approssimativamente equivalente alla precedente:
- Unità Oxford o Florey (1941). Questa era originariamente definita come la quantità minima di penicillina dissolta in 50 ml di estratto di carne che avrebbe inibito la crescita di un ceppo standard di Staphylococcus aureus (lo Staphylococcus Oxford). Lo standard di riferimento era una grande partita di penicillina impura conservata a Oxford. .[22] Il test fu successivamente modificato dal gruppo di Florey in un più riproducibile "test della tazza": in questo test, una soluzione di penicillina era definita contenere una unità/ml di penicillina quando 339 microlitri della soluzione posti in una "tazza" su una piastra di agar solido producevano una zona di inibizione della crescita dello Staphylococcus Oxford di 24 millimetri.[23]107[24][25]
- Primo standard internazionale (1944). Un singolo lotto di 8 grammi di penicillina cristallina pura G sodica fu conservato presso l'Istituto Nazionale per la Ricerca Medica a Mill Hill a Londra (lo Standard Internazionale). Un'unità di penicillina era definita a 0,6 microgrammi dello Standard Internazionale. Fu anche definito uno "standard di lavoro" impuro che era disponibile in quantità molto più grandi distribuite in tutto il mondo: un'unità dello standard di lavoro era di 2,7 microgrammi (la quantità per unità era molto più grande a causa delle impurità). Allo stesso tempo, il test della coppa fu perfezionato, dove invece di specificare un diametro della zona di 24 mm, la dimensione della zona era invece tracciata contro una curva di riferimento per fornire una lettura della potenza.[25][10][26]
- Secondo standard internazionale (1953). Fu ottenuto un singolo lotto di 30 grammi di penicillina cristallina pura G sodica: anche questo fu conservato a Mill Hill. Una unità di penicillina è stata definita come 0,5988 microgrammi del Secondo Standard Internazionale.[27]
Esiste una vecchia unità per la penicillina V che non è equivalente all'attuale unità di penicillina V. La ragione è che la FDA statunitense ha erroneamente assunto che la potenza della penicillina V è la stessa mole per mole della penicillina G. In realtà, la penicillina V è meno potente della penicillina G, e l'attuale unità di penicillina V riflette questo fatto.
- Prima unità internazionale di penicillina V (1959). Un'unità di penicillina V fu definita come 0,590 microgrammi di uno standard di riferimento tenuto a Mill Hill a Londra.[28] Questa unità è ora obsoleta. Uno standard simile è stato stabilito anche per la penicillina K.[29]
Classificazione
[modifica | modifica wikitesto]Penicillina naturale
[modifica | modifica wikitesto]La penicillina G (benzilpenicillina) è stata inizialmente prodotta da un fungo chiamato penicillium che si trova in natura. Il ceppo del fungo usato oggi per la produzione della penicillina G, è stato creato dall'ingegneria genetica in modo tale da migliorare il rendimento del processo di produzione. Nessuna delle altre penicilline naturali (F, K, N, X, O, U1 o U6) sono attualmente usate in ambito clinico.
Penicillina semisintetica
[modifica | modifica wikitesto]La penicillina V (fenossimetilpenicillina) viene prodotta aggiungendo il precursore acido fenossiacetico al medium di coltura in cui è presente un ceppo geneticamente modificato del fungo penicellium.
Antibiotici creati dal 6-APA
[modifica | modifica wikitesto]Ci sono tre gruppi principali di altri antibiotici semisintetici legati alla penicillina. Essi vengono sintetizzati aggiungendo varie catene laterali al precursore 6-APA, il quale, a sua volta, viene isolato dalla penicillina G. Questi sono gli antibiotici betalattamici, gli antibiotici ad ampio spettro e gli antibiotici anti-pseudomonas.
Antibiotici betalattamici
[modifica | modifica wikitesto]- Cloxacillina (per via orale o per iniezione)
- Dicloxacillina (per via orale o per iniezione)
- Flucloxacillina (per via orale o per iniezione)
- Meticillina (solo per iniezione)
- Nafcillina (solo per iniezione)
- Oxacillina (per via orale o per iniezione)
Gli antibiotici betalattamici sono così chiamati, perché sono resistenti ad essere scissi dagli beta-lattamasi. Infatti, per questo si dice che sono beta-lattamasi resistenti.
Antibiotici ad ampio spettro
[modifica | modifica wikitesto]Questo gruppo di antibiotici viene chiamato "ad ampio spettro", perché risultano attivarsi contro una vasta gamma di batteri Gram-negativi come l'Escherichia coli e la Salmonella enterica, per i quali la penicillina non è adatta. Ad ogni modo, la resistenza in questi organismi è ormai comune.
Esistono diversi precursori dell'ampicillina. Questi sono composti inattivi che vengono scomposti nell'intestino per rilasciare penicillina. Nessuno di questi profarmaci dell'ampicillina viene usato attualmente:
- Pivampicillina (estere pivaloilossimetilico dell'ampicillina)
- Bacampicillina
- Metampicillina (estere formaldeide della penicillina)
- Talampicillina
- Etacillina (ampicillina coniugata all'acetone)
L'epicillina è un'aminopenicillina che non ha mai avuto un uso diffuso in ambito clinico.
Antibiotici anti-pseudomonas
[modifica | modifica wikitesto]La specie Gram-negativa, Pseudomonas aeruginosa, è naturalmente resistente a molte classi di antibiotici. Ci sono stati molti sforzi tra il 1960 e il 1970, per sviluppare antibiotici che si attivano contro la specie Pseudomonas. Esistono due classi chimiche all'interno del gruppo: le carbossipenicilline e le ureidopenicilline. Sono tutte somministrate con iniezione: nessuna può essere data per via orale.
Carbossipenicilline
[modifica | modifica wikitesto]Ureidopenicillina
[modifica | modifica wikitesto]Inibitori delle β-lattamasi
[modifica | modifica wikitesto]Uso medico
[modifica | modifica wikitesto]Il termine "penicillina", se usato da solo, può riferirsi a due composti chimici: la penicillina G o la penicillina V.
Nome comune | Nome chimico | Metodo di somministrazione |
---|---|---|
Penicillina V | fenossimetilpenicillina | orale |
Penicillina G | benzilpenicillina | endovenosa |
Penicillina G
[modifica | modifica wikitesto]La penicillina G viene disintegrata dagli acidi dello stomaco, per questo non può essere assunta per via orale, ma possono essere somministrate dosi fino a 2.4 g (molto più alte della penicillina V). Viene dunque somministrata con iniezioni endovena o intramuscolari. Essa può essere definita come un sale insolubile, e nell'uso corrente, ci sono due formulazioni di questo tipo: la penicillina procaina e benzilpenicillina benzatinica, che vengono usate esclusivamente per il trattamento della sifilide. Quando si deve mantenere un'alta concentrazione nel sangue, la penicillina G deve essere somministrata ad intervalli relativamente frequenti, perché così viene eliminata abbastanza rapidamente dal flusso sanguigno dei reni.
La penicillina G può essere utilizzata nel trattamento di setticemia, empiema pleurico, polmonite, pericardite, endocardite e meningite provocate da ceppi suscettibili di stafilococco e streptococco. Può essere utilizzata anche per il trattamento dell'antrace, dell'actinomicosi, dell'actinomicosi cervicofacciale, di malattie a livello toracico e addominale, di infezioni da clostridi, di botulismo, di gangrena gassosa (con annesso sbrigliamento e/o intervento chirurgico come indicato), del tetano (come terapia aggiuntiva all'immunoglobulina antitetanica umana), della difterite (come terapia aggiuntiva all'antitossina difterica e per la prevenzione dello stato di portatore), dell'erisipelotricosi, della stomatite di Vincent (gravi infezioni dell'orofaringe, del tratto respiratorio inferiore e della zona genitale), della Listeriosi, della meningite, dell'endocardite, della Pasteurellosi incluse la batteriemia e la meningite, della febbre di Haverhill; della febbre da morso di ratto e della gonorrea, della meningite meningococcica e/o della sepsi causata da organismi sensibili alla penicillina e alla sifilide.[30]
Penicillina V
[modifica | modifica wikitesto]La penicillina V può essere assunta per via orale, perché è relativamente resistente agli acidi dello stomaco. La somministrazione di dosi superiori ai 500 mg non sono efficaci a causa dello scarso assorbimento della sostanza. Questa si usa per le stesse infezioni batteriche della penicillina G e ne rappresenta la forma più usata. Ad ogni modo, non viene utilizzata per malattie come l'endocardite, perché, in questo caso, sono richiesti alti livelli di penicillina nel sangue.[31]
Sensibilità batterica
[modifica | modifica wikitesto]Dato che ormai si è a conoscenza della resistenza della penicillina, per i trattamenti viene preferita la scelta di altri antibiotici. Per esempio, la penicillina veniva di solito usata per i trattamenti delle infezioni da Neisseria gonorrhoeae e da Neisseria meningitidis, ma adesso, non è più raccomandata.
Batterio | Sensibile (S) | Intermedio (I) | Resistente (R) |
---|---|---|---|
Stafilococco aureo | ≤0.12 mcg/ml | - | ≥0.25 mcg/ml |
Pneumococco meningite | ≤0.06 mcg/ml | - | ≥0.12 mcg/ml |
Pneumococco (non meningite) | ≤2 mcg/ml | ≥8 mcg/ml | |
Streptococco Viridans | 0.12 mcg/ml | 0.25–2 mcg/ml | 4 mcg/ml |
Listeria monocytogenes | ≤2 mcg/ml | - | - |
Bacillus anthracis | ≤0.12 mcg/ml | - | ≥0.25 mcg/ml |
Effetti collaterali
[modifica | modifica wikitesto]Le comuni (≥ 1% della popolazione) reazioni avverse all'uso della penicillina includono diarrea, reazioni di ipersensibilità, nausea, eruzioni cutanee, neurotossicità, orticaria e superinfezione (tra cui la candidosi). Gli effetti collaterali poco frequenti (0.1–1% della popolazione) includono invece febbre, vomito, eritemi, dermatiti, angioedema, crisi (specialmente in persone con epilessia), e colite pseudomembranosa.[32] La penicillina può anche indurre malattia da siero o una reazione simile a quella della malattia da siero in alcuni individui. La malattia da siero è una reazione di ipersensibilità di tipo III che si sviluppa da una a tre settimane dopo la somministrazione dei farmaci, tra cui vi è la penicillina. Questa non è una vera e propria allergia al farmaco, perché le allergie sono reazioni di ipersensibilità di tipo I, ma la ripetuta esposizione ad un agente offensivo può provocare una reazione anafilattica.[33][34] L'allergia si svilupperà nell'1-10% della popolazione, presentandosi come eruzione cutanea dopo l'assunzione del farmaco. L'anafilassi, che è una reazione IgE-mediata, si presenterà approssimativamente nello 0.01% dei pazienti.[35][32]
Dolore e infiammazione al sito di iniezione sono comuni anche per la benzilpenicillina parenterale, la benzilpenicillina e, in misura minore, la benzilpenicillina procaina. La condizione è nota come dermatite livedoide o sindrome di Nicolau.[36][37]
Struttura
[modifica | modifica wikitesto]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/42/Penicillin-G_3D.png/220px-Penicillin-G_3D.png)
Il termine "penam" è usato per descrivere lo scheletro di memoria comune delle penicilline. Questo nucleo ha la formula molecolare R-C9H11N2O4S, in cui R è una parte variabile della catena che differenzia le penicilline l'una dall'altra. Il nucleo del penam ha una massa molare di 243 g/mol, le penicilline più grandi hanno invece una massa molare vicina a 450 - per esempio, la cloxacillina ha una massa molare di 436 g/mol. La 6-APA (C8H12N2O3S) forma la struttura di base della penicillina. È composta da un dipeptide formato dalla condensazione della L-cisteina e della D-valina. Questo porta alla formazione di anelli β-lattamici e tiazolidinici.[38]
La caratteristica strutturale chiave delle penicilline è l'anello β-lattamico a quattro membri; questa parte strutturale è essenziale per l'attività antibatterica della penicillina. L'anello β-lattamico è a sua volta fuso con un anello di tiazolidina a cinque membri. La fusione di questi due anelli fa sì che l'anello β-lattamico sia più reattivo dei β-lattami monociclici perché i due anelli fusi distorcono il legame ammidico β-lattamico e quindi rimuovono la stabilizzazione per risonanza normalmente presente in questi legami chimici.[39] Una catena laterale acilica attaccata all'anello β-lattamico.[40]
È stata prodotta una varietà di antibiotici β-lattamici a seguito delle modifiche chimiche della struttura 6-APA durante la sintesi, facendo nello specifico sostituzioni chimiche nella catena laterale acilica. Per esempio, la prima penicillina chimicamente alterata, la meticillina, ha subito sostituzioni dei gruppi metossilici nella 2' e 6' posizione dell'anello benzenico 6-APA della penicillina G.[38] Questa differenza rende la meticillina resistente all'attività della β-lattamasi, un enzima a cui molti batteri sono naturalmente insensibili alle penicilline.[41]
Farmacologia
[modifica | modifica wikitesto]Ingresso nei batteri
[modifica | modifica wikitesto]La penicillina può accedere facilmente all'interno delle cellule dei batteri nel caso delle specie Gram-positive. Questo accade perché i batteri Gram-positivi non hanno una membrana esterna e sono semplicemente racchiusi all'interno di una parete cellulare spessa.[42] Le molecole della penicillina sono sufficientemente piccole da passare attraverso gli spazi delle glicoproteine nella parete cellulare. Per questo motivo i batteri Gram-positivi sono molto sensibili alla penicillina (come evidenziato per la prima volta dalla scoperta della penicillina nel 1928[43]).[44]
La penicillina, o qualisiasi altra molecola, entra nei batteri Gram-positivi in modi diversi. I batteri hanno le pareti cellulari più sottili ma la superficie esterna è rivestita da un'ulteriore membrana cellulare, chiamata membrana esterna. La membrana esterna è composta da uno strato lipidico (catena lipopolisaccaride) che blocca il passaggio delle molecole solubili (idrofiliche) in acqua come la penicillina. Agisce quindi come prima linea di difesa contro ogni sostanza tossica, che spiega il perché della resistenza agli antibiotici rispetto alle specie Gram-positive[45]. Ma la penicillina può ancora avere accesso alle specie Gram-positive muovendosi attraverso canali acquosi chiamati porine (proteine della membrana esterna), che sono disperse tra le molecole di grasso e possono trasportare i nutrienti e gli antibiotici all'interno dei batteri.[46] Le porine sono larghe abbastanza da permettere la diffusione della maggior parte della penicillina, ma il tasso di diffusione attraverso queste ultime è determinato dalla grandezza delle molecole del farmaco. Per esempio, la penicillina G è grande ed entra nelle porine lentamente; mentre l'ampicillina e l'amoxicillina, che sono più piccole, possono diffondersi più velocemente.[47] Al contrario, la vancomicina, che è più grande, non può passare attraverso le porine ed è quindi inefficace per i batteri Gram-negativi.[48] La grandezza e il numero di porine sono diversi per ogni batterio. Come risultato dei due fattori-grandezza della penicillina e della porina-i batteri Gram-negativi possono essere insensibili o avere diversi gradi di sensibilità alla specifica penicillina.[49]
Meccanismo d'azione
[modifica | modifica wikitesto]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/e3/Penicillin_spheroplast_generation_horizontal.svg/600px-Penicillin_spheroplast_generation_horizontal.svg.png)
I batteri che tentano di crescere e dividersi in presenza della penicillina non ci riescono, e finiscono invece per liberarsi delle loro pareti cellulari.[50]
![Penicillin and other β-lactam antibiotics act by inhibiting penicillin-binding proteins, which normally catalyze cross-linking of bacterial cell walls.](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/d0/Penicillin_inhibition.svg/170px-Penicillin_inhibition.svg.png)
La penicillina e gli altri antibiotici β-lattamici agiscono inibendo le proteine che si legano alla penicillina, che normalmente catalizzano la reticolazione delle pareti cellulari batteriche.
La struttura chimica della penicillina viene attivata con un meccanismo diretto molto preciso, pH-dipendente, effettuato attraverso un assemblaggio spaziale unico delle componenti molecolari, che possono essere attivate per protonazione. Essa può viaggiare attraverso i fluidi corporei, prendendo di mira e disattivando gli enzimi responsabili della sintesi della parete cellulare nei batteri gram-positivi, ed evitando allo stesso tempo i non-bersagli circostanti. La penicillina può proteggersi dalla spontanea idrolisi presente nel corpo attraverso la sua forma anionica mentre conserva il suo potenziale, come un forte agente acilante, attivato solo con l'avvicinamento all'enzima transpeptidasi e protonato nel sito attivo. Questa protonazione mirata neutralizza la proprietà dell'acido carbossilico, che indebolisce il legame N-C(=O) dell'anello β-lattamico, provocando un'autoattivazione. I requisiti strutturali specifici sono equiparati alla costruzione di una perfetta trappola per topi per la cattura di una determinata preda.[51]
La penicillina uccide i batteri inibendo il completamento della sintesi dei peptidoglicani, la componente strutturale della parete cellulare del batterio. Essa, nello specifico, inibisce l'attività degli enzimi che sono necessari per il legame incrociato dei peptidoglicani durante la fase finale della biosintesi della parete cellulare. Questo processo si verifica unendo le proteine della penicillina legate all'anello β-lattamico, una struttura che si trova sulle molecole della penicillina.[52][53] Questo fa sì che la parete cellulare si indebolisca a causa del minor numero di legami trasversali e significa anche che l'acqua scorre in modo incontrollato all'interno della cellula perché non può essere mantenuto il corretto gradiente osmotico. Questo porta alla lisi della cellula e alla sua morte. I batteri rimodellano costantemente le loro pareti cellulari di peptidoglicano, simultaneamente costruendo e metabolizzando porzioni della parete cellulare mentre crescono e si dividono. Durante gli ultimi stadi della biosintesi del peptidoglicano, l'acido uridina difosfato-N-acetilmuramico Pentapeptide (UDP-MurNAc) è formata, nella quale il quarto e il quinto amminoacidi sono entrambi D-alanil-D-alanina. Il trasferimento della D-alanina è catalizzata dall'enzima DD-transpeptidasi (per esempio proteine leganti la penicilina)[7]. L'integrità strutturale delle pareti cellulari batteriche dipende dalla reticolazione del UDP-MurNAc e del N-acetil glucosamina.[54] La penicillina e gli altri antibiotici β-lattamici agiscono come un analogo del D-alanil-D-alanina (dipeptide) nel UDP-MurNAc in ragione di similarità di conformazione. Il DD-transpeptidasi in seguito lega l'anello β-lattamico a quattro membri di penicillina al posto del UDP-MurNAc[7]. Come conseguenza, il DD-transpeptidasi è inattivato, la formazione di collegamenti tra UDP-MurNAc e N-acetil glucosamina è bloccato in modo tale che si sviluppa uno sbilanciamento tra la produzione e degradazione di pareti cellulari, causando la rapida morte della cellula.[55]
Gli enzimi che idrolizzano i collegamenti peptidoglicano continuano a funzionare, anche quando quelli che formano tali collegamenti non funzionano. Tutto ciò indebolisce le pareti cellulari del batterio, e la pressione osmotica diventa sempre più sottocompensata- eventualmente causando la morte della cellula (citolisi). In aggiunta, l'accumularsi dei precursori del peptidoglicano innescano l'attivazione dell'idrolasi e autolisi della parete cellulare del batterio, le quali digeriscono ulteriormente i peptoglicani della parete cellulare. La ridotta dimensione della penicillina incrementa la loro potenza, permettendogli di penetrare nell'intero spessore della parete cellulare. Ciò è in contrasto con gli antibiotici glicopeptidi vancomicina e teicoplanina, che sono entrambi molto più larghi della penicillina.[56]
I batteri Gram-positivi sono chiamati protoplasti quando perdono le loro pareti cellulari. I batteri Gram-negativi non perdono completamente le loro pareti cellulari, e sono chiamati sferoplasti dopo il trattamento con penicillina.
La penicillina mostra un effetto sinergico con l'aminoglicosidi, in quanto l'inibizione della sintesi dei peptidoglicani permette agli aminoglicosidi di penetrare la parete cellulare del batterio più facilmente, permettendo la disgregazione della sintesi delle proteine del batterio dentro la cellula. Ciò risulta in una minore CMB per gli organismi vulnerabili.
La penicillina, come altri antibiotici β-lattamici, blocca non solo la divisione dei batteri, come il cianobatterio, ma anche la divisione di cianelli, gli organelli fotosintetici dei glaucofiti, e la divisione di cloroplasti di briofite. Al contrario, non hanno nessun effetto sui plastidi di piante vascolari altamente sviluppate. Ciò supporta la teoria endosimbiotica dell'evoluzione della divisione dei plastidi in piante agrarie.[57]
Alcuni batteri producono enzimi che rompono l'anello β-lattamico, chiamato β-lattamasi, i quali rendono i batteri resistenti alla penicillina. Di conseguenza, alcune penicilline sono modificate o prescritte con altri farmaci da usare contro i batteri resistenti agli antibiotici o in pazienti immunocompromessi. L'uso di acido clavulanico o di tazobactam, inibitori di β-lattamasi, insieme alla penicillina dà alla penicillina attività contro batteri che producono β-lattamasi. Gli inibitori di β-lattamasi si legano irreversibilmente al β-lattamasi impedendogli di disgregare gli anelli di β-lattamico nelle molecole antibiotiche. Alternativamente, la fluclocacilina è una penicillina modificata, la quale ha attività contro i batteri che producono β-lattamasi, a causa di un una catena acilica secondaria che protegge l'anello β-lattamico dal β-lattamasi.[35]
Farmacocinesi
[modifica | modifica wikitesto]La penicillina ha bassi legami con proteine nel plasma. La biodisponibilità dipende dal tipo: la penicillina G ha bassa biodisponibilità, sotto il 30%, mentre la penicillina V ha una biodisponibilità più alta, tra il 60 e il 70%.
La penicillina ha un'emivita corta ed è espulsa tramite i reni.[58] Ciò significca che deve essere somministrata almeno quattro volte al giorno, al fine di mantenere adeguati livelli di penicillina nel sangue. I primi manuali sull'uso della penicillina raccomandavano quindi iniezioni di penicillina con frequenza di tre ore, e l'atto di somministrare la penicillina è stato descritto come provare a riempire una vasca con il tappo aperto.[5] Tutto ciò non è più richiesto in quanto grandi dosi di penicillina sono disponibili in modo economico e semplice; tuttavia, alcune autorità raccomandano l'uso di continue iniezioni di penicillina per questo motivo.[59]
Resistenza
[modifica | modifica wikitesto]Quando Alexander Fleming ha scoperto la penicillina grezza nel 1928, fece un'importante osservazione: molti batteri non sono danneggiati dalla penicillina.[43] Questo fenomeno è stato notato da Ernst Chain ed Edward Abraham mentre provavano a identificare la penicillina. Nel 1940, scoprirono che batteri resistenti come l'Escherichia Coli producono specifici enzimi che possono abbattere le molecole di penicillina, quindi rendendoli resistenti all'antibiotico. Chiamarono l'enzima penicillasi.[60] Il penicillasi è attualmente classificato come membro degli enzimi chiamati β-lattamasi. Questi β-lattamasi sono naturalmente presenti in molti altri batteri, e molti batteri li producono sotto costante esposizione agli antibiotici. Nella maggior parte dei batteri, la resistenza può passare attraverso tre diventi meccanismi: ridotta permeabilità nei batteri, ridotta affinità di legame nelle proteine leganti con la penicillina (PBP), o distruzione degli antibiotici tramite l'espressione del β-lattamasi.[61] Usando uno tra questi, i batteri solitamente sviluppano resistenza a diversi antibiotici, un processo chiamato resistenza multifarmaco.
Il reale processo di meccanismo di resistenza può essere molto complesso. In caso di ridotta permeabilità nei batteri, i meccanismi sono diversi tra batteri Gram-positivi e Gram-negativi. In batteri Gram-positivi, il blocco della penicillina è dovuto a cambiamenti nella parete cellulare. Per esempio, la resistenza alla vancomicina nel S. aureus è dovuta a sintesi peptidoglicana aggiuntiva che rende la parete cellulare più spessa, prevenendo l'ingresso efficace della penicillina.[44] La resistenza in batteri Gram-negativi è dovuta a varianti mutazionali nella struttura e nel numero di porine.[49] In batteri come Pseudomonas aeruginosa, c'è un ridotto numero di porine; invece in batteri come le specie Enterobacter, Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae, ci sono porine modificate come porine non specifiche (ad esempio gruppi OmpC e OmpF) che non possono trasportare penicillina.[62]
La resistenza dovuta ad alterazioni PBP è altamente variabile. Un caso comune può essere trovato nello Streptococcus pneumoniae dove c'è mutazione nel gene per il PBP, e la mutazione PBP ha diminuito l'affinità di legame per la penicillina.[63] Ci sono sei mutazioni PBP in S. penumoniae, tra i quali PBP1a, PBP2b, PBP2x e a volte PBP2a sono responsabili per ridurre l'affinità di legame.[64] S. aureus può attivare un gene nascosto che produce un diverso PBP, il PBD2, che ha una bassa affinità di legame per la penicillina.[65] Esiste un ceppo diverso di S. aureus chiamato S. aureus resistente alla meticilina (MRSA), che è resistente non solo alla penicillina e altri β-lattamici, ma anche alla maggior parte degli antibiotici. Il ceppo di batteri si è sviluppato dopo l'introduzione della meticillina nel 1959.[41] Nel MRSA, le mutazioni nei geni (sistema mec) per PBP producono una proteina variante chiamata PBP2a (anche chiamata PBP2'),[66] e allo stesso tempo produce quattro normali PBP. PBP1a ha una scarsa affinità di legame per la penicillina ed è carente dell'attività glucosiltransferase richiesta per una sintesi peptidoglicane completa (che è portata avanti dalle quattro PBP normali).[64] Nell' Helicobacter cinaedi, ci sono numerose mutazioni in diversi geni che producono varianti PBP.
La disgregazione enzimatica da parte dei β-lattamasi è il meccanismo di resistenza alla penicillina più importante,[67] ed è descritta come "la più grande minaccia all'uso della penicillina".[68] Costituisce il primo meccanismo di resistenza alla penicillina scoperto. Durante gli esperimenti del 1940 in cui si è testata la purificazione e l'attività biologica della penicillina, è stato trovato che l' E. coli non era vulnerabile.[69] Il motivo scoperto fu la produzione di un enzima penicillinase (quindi, il primo β-lattamasi conosciuto) in E. coli il quale decompone facilmente la penicillina.[60] Ci sono più di 2000 tipi di β-lattamasi ognuno dei quali ha una particolare sequenza di amminoacidi, e di conseguenza, di attività enzimatica.[68] Tutti questi hanno la capacità di idrolizzare anelli di β-lattamico ma i loro siti bersaglio sono diversi.[70] Essi sono secreti in grande quantità sulla superfice batterica in batteri Gram-positivi ma in misura minore nelle specie Gram-negative. Di conseguenza, in un'infezione di batteri misti, i batteri Gram-positivi possono proteggere le cellule Gram-negative, altrimenti vulnerabili alla penicillina.[47]
Ci sono meccanismi inusuali nel P. aeruginosa, nel quale ci può essere resistenza mediata da biofilm e la formazione di cellule persistenti resistenti multifarmaco.[71]
Storia
[modifica | modifica wikitesto]Scoperta
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Dall'inizio degli ultimi anni del 19esimo secolo ci sono state segnalazioni delle proprietà antibatteriche della muffa Penicillium, ma gli scienziati non erano in grado di distinguere quale processo stesse causando l'effetto.[72] Il medico scozzese Alexander Fleming nell'ospedale Saint Mary a Londra (adesso parte dell'Imperial College) è stato il primo a dimostrare che Penicillium rubens aveva proprietà antibatteriche.[73] Il 3 settembre 1928 osservò che la contaminazione fungale di una colonia batterica (Staphylococcus aureus) sembrava uccidere i batteri. Fleming confermò la sua osservazione con un nuovo esperimento il 28 settembre 1928.[74] Pubblicò il suo esperimento nel 1929, e chiamò la sostanza antibatterica (l'estratto fungale) penicillina.[43]
C. J. La Touch da identificato il fungo come Penicillium rubens (più tardi classificato da Charles Thom come P. notatum e P. chrysogenum, più tardi corretto come P. rubens).[75] Fleming espresse iniziale ottimismo riguardo l'utilità antisettica della penicillina, a causa della sua alta potenza e tossicità minimale in confronto con altri antisettici dell'epoca, e constatò il suo valore di laboratorio nell'isolamento del Bacillus influenzae (adesso chiamato Haemophilus influenzae).[76][77]
Fleming non convinse nessuno dell'importanza della sua scoperta.[76] Ciò fu in gran parte a causa del fatto che la penicillina era così difficile da isolare che il suo sviluppo come farmaco sembrava impossibile. Fu speculato che se Fleming fosse stato più efficace nel rendere altri scienziati interessati al suo lavoro, la penicillina sarebbe potuta essere industrializzata con anni di anticipo.[76]
L'importanza del suo lavoro è stata riconosciuta dalla collocazione di un Monumento Storico Internazionale della Chimica al Museo del Laboratorio di Alexander Fleming a Londra nel 19 Novembre 1999.[78]
Applicazioni mediche
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Il 25 novembre 1930, Cecil George Paine, un patologo presso la Royal Infirmary di Sheffield, trattò con successo la congiuntivite neonatale, un'infezione gonococcica nei neonati, grazie all'uso della penicillina (estratto fungino).[79][80][81]
Nel 1940, lo scienziato australiano Howard Florey (in seguito barone Florey) e un team di ricercatori (Ernst Boris Chain, Edward Abraham, Arthur Duncan Gardner, Norman Heatley, Margaret Jennings, J. Orr-Ewing e G. Sanders) presso la Sir William Dunn School of Pathology dell'Università di Oxford, fecero progressi nella produzione di penicillina concentrata a partire da un brodo di coltura fungina che mostrò un'azione battericida sia in vitro che in vivo.[82][83] Nel 1941, curarono un poliziotto, Albert Alexander, con una grave infezione al viso; le sue condizioni migliorarono, ma poi le scorte di penicillina si esaurirono e l'uomo morì. Successivamente, molti altri pazienti furono trattati con successo.[84] Nel dicembre 1942, i sopravvissuti all'incendio di Cocoanut Grove a Boston furono i primi pazienti ustionati ad essere trattati con successo mediante l'uso della penicillina.[85]
Il primo caso di utilizzo efficace della penicillina pura avvenne nel 1942 quando Fleming curò Harry Lambert da un'infezione fatale del sistema nervoso (meningite da streptococco). All'epoca, il team di Oxford era in grado di produrne solo una piccola quantità. Florey diede volentieri l'unico campione disponibile a Fleming. Lambert mostrò un miglioramento a partire dal giorno successivo al trattamento e guarì completamente entro una settimana.[86][87] Fleming pubblicò la sua sperimentazione clinica su The Lancet nel 1943.[4] In seguito alla scoperta medica, il 5 aprile 1943, il Consiglio di guerra britannico istituì il Comitato per la penicillina che portò allo sviluppo di progetti per la sua produzione di massa.[88][89]
Produzione di massa
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Una volta che l'applicazione medica si fu affermata, il team di Oxford scoprì che era impossibile produrre quantità utilizzabili nel loro laboratorio.[84] Non riuscendo a persuadere il governo britannico, Florey e Heatley si recarono negli Stati Uniti nel giugno 1941 con i loro campioni di muffa con l'obiettivo di convincere il governo degli Stati Uniti ad interessarsi alla produzione su larga scala.[90] Si misero in contatto con il laboratorio di ricerca regionale settentrionale dell'USDA (NRRL, ora Centro nazionale per la ricerca sull'utilizzo agricolo) a Peoria, Illinois, dove sono state create strutture per le fermentazioni su larga scala. Seguirono immediatamente la cultura di massa della muffa nonché la ricerca di muffe migliori.[91]
Il 14 marzo 1942, una prima paziente fu trattata per sepsi da streptococco usando la penicillina prodotta negli Stati Uniti da Merck & Co.[92] La metà della fornitura totale prodotta all'epoca fu utilizzata su questa paziente, Anne Miller.[93] Entro il giugno 1942, era disponibile una quantità sufficiente di penicillina per il trattamento di dieci pazienti.[94] Nel luglio 1943, il War Production Board elaborò un piano per la distribuzione di massa delle scorte di penicillina alle truppe alleate che combattevano in Europa.[95] I risultati della ricerca sulla fermentazione del liquore ripido di mais al NRRL hanno permesso agli Stati Uniti di produrre 2,3 milioni di dosi in tempo per l'invasione della Normandia nella primavera del 1944. Una ricerca mondiale condotta nel 1943, portò alla scoperta di un cantalupo ammuffito in un mercato di Peoria, Illinois, che conteneva il miglior ceppo di muffa per la produzione utilizzando il processo del liquore ripido di mais.[96] Lo scienziato della Pfizer, Jasper H. Kane, ha suggerito di utilizzare un metodo di fermentazione in vasca profonda per produrre grandi quantità di penicillina di grado farmaceutico.[97][23]109 La produzione su larga scala è il risultato dello sviluppo di un impianto di fermentazione in vasche profonde da parte dell'ingegnere chimico Margaret Hutchinson Rousseau.[98] Come risultato diretto della guerra e del War Production Board, nel giugno 1945, venivano prodotti oltre 646 miliardi di unità all'anno.[95]
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G. Raymond Rettew contribuì in modo significativo allo sforzo bellico americano con le sue tecniche per la produzione di quantità commerciali di penicillina, in cui ha combinato la sua conoscenza relativa alla cultura dei funghi con la funzione della scrematrice Sharples.[99] Entro il 1943, il laboratorio di Rettew produceva la maggior parte della penicillina del mondo. Durante la seconda guerra mondiale, la penicillina determinò una grande differenza nel numero di morti e amputazioni causate da ferite infette tra le forze alleate, salvando circa il 12% -15% delle vite.[100] La disponibilità era tuttavia fortemente limitata dalla difficoltà di produrre grandi quantità di penicillina e dalla rapida clearance renale del farmaco, il che provocava la richiesta di dosi frequenti. I metodi per la produzione di massa della penicillina furono brevettati da Andrew Jackson Moyer nel 1945.[101][102][103] Florey non brevettò la penicillina poichè Sir Henry Dale gli disse che farlo non sarebbe stato etico.[84]
La penicillina viene escreta attivamente e circa l'80% di una dose di penicillina viene eliminata dall'organismo entro tre o quattro ore dalla somministrazione. In effetti, durante la prima era della penicillina, il farmaco era talmente scarso e apprezzato che era abitudine comune raccogliere l'urina dai pazienti in trattamento in modo tale che la penicillina in essa contenuta potesse essere isolate e riutilizzata.[104] Questa non era una soluzione soddisfacente e quindi i ricercatori cercarono un modo per rallentare l'escrezione della penicillina. Speravano di trovare una molecola che potesse competere con la penicillina per il trasportatore di acido organico responsabile dell'escrezione, in modo tale che il trasportatore espellesse preferenzialmente la molecola concorrente e la penicillina venisse invece trattenuta. L'agente uricosurico probenecid si dimostrò adatto. Quando probenecid e penicillina vengono somministrati insieme, probenecid inibisce in modo competitivo l'escrezione di penicillina aumentando la concentrazione della penicillina e prolungandone l'attività. Alla fine, l'avvento delle tecniche di produzione di massa e delle penicilline semisintetiche ha risolto i problemi di approvvigionamento e l'uso di probenecid declinò.[104] Tuttavia, il probenecid è ancora utile per il trattamento di alcune infezioni che richiedono concentrazioni particolarmente elevate di penicilline.[105]
Dopo la seconda guerra mondiale, l'Australia fu il primo paese a rendere disponibile il farmaco per uso civile. Negli Stati Uniti, la penicillina fu resa disponibile al pubblico il 15 marzo 1945.[106]
Nel 1945, Fleming, Florey e Chain hanno condiviso il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina per lo sviluppo della penicillina.
Determinazione della struttura e sintesi totale
[modifica | modifica wikitesto]La struttura chimica della penicillina fu proposta per la prima volta da Edward Abraham nel 1942[82] e successivamente, nel 1945, fu confermata usando la cristallografia a raggi X, da Dorothy Crowfoot Hodgkin che lavorava anche a Oxford.[107] Più tardi, nel 1964, quest'ultima ricevette il Premio Nobel per la Chimica per questa e per altre determinazioni della struttura.
Il chimico John C. Sheehan del Massachusetts Institute of Technology (MIT) ha completato la prima sintesi chimica della penicillina nel 1957.[108][109][110] Sheehan aveva iniziato i suoi studi sulla sintesi della penicillina nel 1948 e, durante queste indagini, sviluppò nuovi metodi per la sintesi dei peptidi così come nuovi gruppi protettivi cioè gruppi che mascherano la reattività di alcuni gruppi funzionali.[110][111] Sebbene la sintesi iniziale sviluppata da Sheehan non fosse appropriata per la produzione di massa di penicilline, uno dei composti intermedi nella sintesi di Sheehan era l'acido 6-aminopenicillanico (6-APA), il nucleo della penicillina.[112][113][110][114]
Il 6-APA fu scoperto nel 1957, nel Surrey, dai ricercatori dei Beecham Research Laboratories (in seguito Beecham Group).[115] Il collegamento di diversi gruppi al "nucleo" 6-APA della penicillina permise la creazione di nuove forme di penicilline più versatili e con una migliore attività.[116]
Sviluppi della penicillina
[modifica | modifica wikitesto]La ristretta gamma di malattie trattabili o "spettro di attività" delle penicilline, insieme alla scarsa attività della fenossimetilpenicillina attiva per via orale, ha portato alla ricerca di derivati della penicillina in grado di trattare una gamma più ampia di infezioni. L'isolamento del 6-APA, nucleo della penicillina, ha consentito la preparazione di penicilline semisintetiche, con vari miglioramenti rispetto alla benzilpenicillina (biodisponibilità, spettro, stabilità, tolleranza).
Il primo sviluppo importante è stato l'ampicillina nel 1961. Questa ha offerto uno spettro di attività più ampio rispetto a entrambe le penicilline originali. Ulteriori sviluppi hanno prodotto penicilline resistenti alla β-lattamasi, tra cui flucloxacillina, dicloxacillina e meticillina. Questi erano rilevanti per la loro attività contro le specie batteriche produttrici di β-lattamasi, ma inefficaci contro i ceppi di Staphylococcus aureus resistenti alla meticillina emersi successivamente.[117]
Un altro sviluppo della linea delle penicilline vere sono state le penicilline antipseudomonali, come la carbenicillina, la ticarcillina e la piperacillina, utili per la loro attività contro i batteri Gram-negativi. Tuttavia, l'utilità dell'anello β-lattamico era tale che gli antibiotici correlati, inclusi i mecillinam, i carbapenemi e, cosa più importante, le cefalosporine, lo conservano ancora al centro delle loro strutture.[118]
Produzione
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La penicillina è un metabolita secondario di alcune specie di Penicillium e viene prodotta quando la crescita del fungo è inibita dallo stress. Non viene prodotto durante la crescita attiva. La produzione è anche limitata dal feedback nel percorso di sintesi della penicillina. [senza fonte]
α-chetoglutarato + AcCoA → omocitrato → acido L-α-amminoadipico → L-lisina + β-lattamici
Il sottoprodotto, L-lisina, inibisce la produzione di omocitrato e quindi la presenza di lisina esogena dovrebbe essere evitata nella produzione di penicillina.
Le cellule di Penicillium vengono coltivate utilizzando una tecnica chiamata coltura fed-batch, in cui le cellule sono costantemente soggette a stress, necessario per l'induzione della produzione di penicillina. Anche le fonti di carbonio disponibili sono importanti: il glucosio inibisce la produzione di penicillina, mentre il lattosio no. Anche il pH e i livelli di azoto, lisina, fosfato e ossigeno dei lotti devono essere attentamente controllati. [senza fonte]
Il metodo biotecnologico dell'evoluzione diretta è stato applicato per produrre per mutazione un gran numero di ceppi di Penicillium. Queste tecniche includono PCR soggetta a errori, mescolamento del DNA , ITCHY e sovrapposizione dei supporti per PCR.
Le penicilline semisintetiche vengono preparate a partire dal nucleo della penicillina 6-APA.
Biosintesi
[modifica | modifica wikitesto]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1a/Penicillin-biosynthesis.png/220px-Penicillin-biosynthesis.png)
In generale, ci sono tre passaggi principali e importanti per la biosintesi della penicillina G (benzilpenicillina).
- Il primo passo è la condensazione di tre amminoacidi - acido L-α-amminoadipico, L-cisteina, L-valina in un tripeptide.[119][120][121] Prima di condensarsi nel tripeptide, l'aminoacido L-valina deve subire l'epimerizzazione per diventare D-valina.[122][123] Il tripeptide condensato è chiamato δ- (L-α-amminoadipico) -L-cisteina-D-valina (ACV). La reazione di condensazione e l'epimerizzazione sono entrambe catalizzate dall'enzima δ- (L-α-amminoadipico) -L-cisteina-D-valina sintetasi (ACVS), una peptide sintetasi nonribosomiale o NRPS.
- Il secondo passo nella biosintesi della penicillina G è la conversione ossidativa dell'ACV lineare nell'isopenicillina N intermedia biciclica da parte dell'isopenicillina N sintasi (IPNS), che è codificata dal gene pcbC.[119][120] L'isopenicillina N è un intermediario molto debole, perché non mostra una forte attività antibiotica.[122]
- La fase finale è una transamidazione mediante isopenicillina N N-aciltransferasi, in cui la catena laterale α-amminoadipilica dell'isopenicillina N viene rimossa e sostituita con una catena laterale fenilacetilica. Questa reazione è codificata dal gene penDE, che è unico nel processo di ottenimento delle penicilline.[119]
Voci correlate
[modifica | modifica wikitesto]- Funghi medici
- Penicillinasi
Note
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Bibliografia
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Altri progetti
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Collegamenti esterni
[modifica | modifica wikitesto]- Model of Structure of Penicillin, by Dorothy Hodgkin et al., Museum of the History of Science, Oxford
The Discovery of Penicillin, A government produced film about the discovery of Penicillin by Sir Alexander Fleming, and the continuing development of its use as an antibiotic by Howard Florey and Ernst Boris Chain, su YouTube..
- Penicillin at The Periodic Table of Videos (University of Nottingham)
- Penicillin Released to Civilians Will Cost $35 Per Patient Popular Science, August 1944, article at bottom of page