Studio controllato randomizzato

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Diagramma di flusso di quattro fasi (reclutamento, intervento, follow-up e analisi dei dati) di uno studio parallelo randomizzato di due gruppi, modificato da CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) 2010 Statement[1]

Uno studio controllato randomizzato (RCT, dall'inglese randomized controlled trial), o studio clinico controllato randomizzato,[2] è un tipo di studio clinico che mira a ridurre i bias durante la sperimentazione di un nuovo trattamento.

Le persone che partecipano allo studio sono assegnate casualmente al gruppo che riceve il trattamento in esame o a un gruppo che riceve un trattamento standard (o un trattamento placebo) come controllo. La randomizzazione riduce al minimo l'effetto di selezione e i diversi gruppi di confronto consentono ai ricercatori di determinare gli eventuali effetti del trattamento rispetto al gruppo senza trattamento (controllo), mentre le altre variabili sono mantenute costanti.

L'RCT è spesso considerato il gold standard per una sperimentazione clinica. Gli RCT sono spesso usati per testare l'efficacia di vari tipi di intervento medico e possono fornire informazioni sugli effetti avversi, come le reazioni ai farmaci. L'assegnazione casuale dell'intervento viene eseguita dopo che i soggetti sono stati valutati per l'ammissibilità e reclutati, ma prima che inizi l'intervento da studiare.

L'allocazione casuale dei partecipanti è complessa, ma concettualmente il processo è come lanciare una moneta. Dopo la randomizzazione, i due (o più) gruppi di soggetti sono seguiti esattamente nello stesso modo e le uniche differenze tra loro sono le cure che ricevono. Ad esempio, in termini di procedure, test, visite ambulatoriali e chiamate di follow-up, dovrebbero essere quelle intrinseche ai trattamenti da confrontare.

Il vantaggio più importante della corretta randomizzazione è che minimizza i bias di allocazione, bilanciando sia fattori prognostici noti che sconosciuti, nell'assegnazione dei trattamenti[3].

I termini "RCT" e "studio randomizzato" sono talvolta usati come sinonimi, ma la pratica metodologicamente corretta è di riservare il nome "RCT" solo per studi che contengono gruppi di controllo, in cui i gruppi che ricevono il trattamento sperimentale sono confrontati con gruppi di controllo che non ricevono alcun trattamento (uno studio placebo-controllato) o un trattamento precedentemente testato (uno studio a controllo positivo).

Il termine "studi randomizzati" omette la menzione dei controlli e può descrivere studi che confrontano più gruppi di trattamento l'uno con l'altro (in assenza di un gruppo di controllo).[4]

Allo stesso modo, sebbene il nome "RCT" sia talvolta esteso come "studio clinico randomizzato" o "studio comparativo randomizzato", la pratica metodologicamente corretta, per evitare l'ambiguità nella letteratura scientifica, è di mantenere il "controllo" nella definizione di "RCT" e quindi riservare quel nome solo per prove che contengono controlli. Non tutti gli studi clinici randomizzati sono trial controllati randomizzati (e alcuni di essi potrebbero non esserlo mai, nei casi in cui i controlli fossero poco pratici o non etici da istituire).

Il termine "studi clinici controllati randomizzati" è un'espansione metodologicamente corretta per "RCT", in RCT che riguardano la ricerca clinica;[5][6][7] tuttavia, gli RCT sono impiegati anche in altre aree di ricerca, incluse molte delle scienze sociali.

Il primo studio clinico riportato in letteratura fu condotto da James Lind nel 1747 per identificare il trattamento per lo scorbuto[8]. Esperimenti randomizzati sono apparsi in psicologia, dove sono stati introdotti da Charles Sanders Peirce[9], e in ambito educativo[10][11][12]. Più tardi, esperimenti randomizzati sono apparsi in agricoltura, per merito di Jerzy Neyman[13] e Ronald Fisher. La ricerca sperimentale di Fisher e i suoi scritti hanno reso popolari gli esperimenti randomizzati[14].

Il primo RCT pubblicato in medicina apparve nel documento del 1948 intitolato "Streptomycin treatment of tuberculosis polmonary", che descriveva un'indagine del Medical Research Council[15][16][17]. Uno degli autori di quel documento era Austin Bradford Hill, a cui è stato attribuito il merito di aver concepito il moderno RCT[18].

Verso la fine del XX secolo, gli RCT furono riconosciuti come il metodo standard per le "terapie razionali" in medicina[19]. A partire dal 2004, più di 150.000 RCT erano nella Biblioteca Cochrane.[18] Per migliorare la segnalazione degli RCT nella letteratura medica, un gruppo internazionale di scienziati e redattori ha pubblicato i "Consolidated Standards of Reporting Trials" (CONSORT) nel 1996, 2001 e 2010, e questi sono stati ampiamente accettati[1][3].

Considerazioni etiche

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Sebbene il principio dell'equilibrio clinico ("genuina incertezza all'interno della comunità medica esperta ... sul trattamento preferito") comune alle sperimentazioni cliniche[20] sia stato applicato agli RCT, l'etica degli RCT merita considerazioni speciali. Per prima cosa, è stato sostenuto che l'equilibrio stesso non è sufficiente per giustificare gli RCT[21]. In secondo luogo, l'"equilibrio collettivo" può entrare in conflitto con una mancanza di equilibrio personale (ad esempio, una convinzione personale che un intervento sia efficace)[22]. Infine, il disegno di Zelen, che è stato utilizzato per alcuni studi randomizzati, randomizza i soggetti prima che forniscano consenso informato, che può essere etico per studi randomizzati di screening e terapie selezionate, ma è probabilmente immorale "per la maggior parte degli studi terapeutici"[23][24].

Sebbene i soggetti forniscano quasi sempre il consenso informato per la loro partecipazione a un RCT, studi dal 1982 hanno documentato che i soggetti RCT possono ritenere di essere certi di ricevere il trattamento migliore per loro personalmente; cioè, non capiscono la differenza tra ricerca e cura[25][26]. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare la prevalenza e i modi per affrontare questo "malinteso terapeutico"[26].

Le variazioni del metodo RCT possono anche creare effetti culturali che non sono stati ben compresi[27]. Ad esempio, i pazienti con malattia terminale possono unirsi alle prove nella speranza di essere curati, anche quando è improbabile che i trattamenti abbiano successo.

Obbligo di registrazione

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Nel 2004, l'International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) ha annunciato che tutti gli studi che iniziavano il reclutamento dopo il 1 luglio 2005 avrebbero dovuto essere registrati prima della presa in considerazione per la pubblicazione in uno dei 12 periodici membri del comitato[28]. Tuttavia, la registrazione degli studi può ancora verificarsi in ritardo o non verificarsi[29][30]. Le riviste mediche sono state lente nell'adottare le politiche che richiedono la registrazione obbligatoria degli studi clinici come prerequisito per la pubblicazione[31].

Classificazione

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Per disegno sperimentale

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Un modo per classificare gli RCT è rispetto al disegno sperimentale impiegato. Dal più al meno comune nella letteratura sanitaria, le principali categorie di studi RCT sono[32]:

  • Gruppi paralleli: ciascun partecipante viene assegnato in modo casuale a un gruppo e tutti i partecipanti al gruppo ricevono (o non ricevono) un intervento.
  • Studi incrociati (crossover): nel tempo, ogni partecipante riceve (o non riceve) un intervento in una sequenza casuale[33][34].
  • Cluster: i gruppi preesistenti di partecipanti (ad es. Villaggi, scuole) vengono selezionati casualmente per ricevere (o non ricevere) un intervento.
  • Studi fattoriali - ogni partecipante viene assegnato in modo casuale a un gruppo che riceve una particolare combinazione di interventi o non interventi (ad esempio, il gruppo 1 riceve vitamina X e vitamina Y, il gruppo 2 riceve vitamina X e placebo Y, il gruppo 3 riceve placebo X e vitamina Y e il gruppo 4 riceve placebo X e placebo Y).

Un'analisi dei 616 RCT indicizzati su PubMed nel dicembre 2006 ha rilevato che il 78% era costituito da studi a gruppi paralleli, il 16% da studi incrociati, il 2% da split-body, il 2% da cluster e il 2% da disegni fattoriali[32].

Per risultato di interesse

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Gli RCT possono essere classificati come "esplicativi" o "pragmatici"[35]. Gli RCT esplicativi testano l'efficacia in un contesto di ricerca con partecipanti altamente selezionati e in condizioni altamente controllate[35]. Al contrario, gli RCT pragmatici (pRCT) testano l'efficacia nella pratica quotidiana con partecipanti relativamente non selezionati e in condizioni flessibili; in questo modo, gli RCT pragmatici possono "informare le decisioni sulla pratica"[35].

Un'altra classificazione degli RCT li classifica come "prove di superiorità", "prove di non inferiorità" e "prove di equivalenza", che differiscono nella metodologia e nella segnalazione[36]. La maggior parte degli RCT sono studi di superiorità, in cui si ipotizza che un intervento sia superiore a un altro in modo statisticamente significativo[36]. Alcuni RCT sono studi di non inferiorità "per determinare se un nuovo trattamento non è peggiore di un trattamento di riferimento."[36] Altri RCT sono studi di equivalenza in cui l'ipotesi è che due interventi siano indistinguibili l'uno dall'altro[36].

Randomizzazione

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La randomizzazione (cioè l'assegnazione casuale dei partecipanti ai gruppi) è il più importante aspetto e il tratto distintivo degli RCT. I vantaggi della corretta randomizzazione negli RCT includono[37]:

  • "Elimina pregiudizi nell'assegnazione del trattamento", in particolare bias di selezione e variabili confondenti.
  • "Facilita il mascheramento dell'identità dei trattamenti da parte di investigatori, partecipanti e valutatori".
  • "Permette l'uso della teoria della probabilità per esprimere la probabilità che qualsiasi differenza nel risultato tra i gruppi di trattamento indichi semplicemente il caso."

Ci sono due processi coinvolti nel randomizzare i pazienti in diversi interventi. La prima è scegliere una procedura di randomizzazione per generare una sequenza imprevedibile di assegnazioni; questo può essere un semplice assegnamento casuale di pazienti a uno dei gruppi a parità di probabilità, può essere "limitato" o può essere "adattivo". Una seconda e più pratica procedura è l'occultamento dell'assegnazione, che si riferisce alle severe precauzioni adottate per garantire che l'assegnazione di gruppo dei pazienti non sia rivelata prima di assegnarli definitivamente ai rispettivi gruppi. Metodi "sistematici" non casuali di assegnazione di gruppo, come l'alternanza di soggetti tra un gruppo e l'altro, possono causare "possibilità di contaminazione illimitate" e possono causare una violazione dell'occultamento delle assegnazioni[38].

Tuttavia, l'evidenza empirica che un'adeguata randomizzazione modifica i risultati rispetto alla randomizzazione inadeguata è stata difficile da rilevare[39].

L'allocazione del trattamento è la percentuale desiderata di pazienti in ciascuna condizione di trattamento.

Una procedura di randomizzazione ideale raggiungerebbe i seguenti obiettivi[40]:

  • Massimizzare la potenza statistica, specialmente nelle analisi dei sottogruppi. Generalmente, le dimensioni uguali dei gruppi massimizzano il potere statistico, tuttavia, le dimensioni dei gruppi disuguali possono essere più potenti per alcune analisi (ad esempio, confronti multipli di placebo rispetto a più dosi con la procedura di Dunnett[41]) e talvolta sono desiderati per ragioni non analitiche (es. i pazienti possono essere più motivati ad arruolarsi se c'è una maggiore probabilità di ottenere il trattamento di test, o le agenzie di regolamentazione possono richiedere un numero minimo di pazienti esposti al trattamento)[42].
  • Ridurre al minimo il bias di selezione. Questo può accadere se i ricercatori possono iscrivere preferenzialmente o inconsciamente i pazienti tra le condizioni di trattamento. Una buona procedura di randomizzazione sarà imprevedibile in modo che i ricercatori non possano indovinare l'assegnazione al gruppo dei soggetti in base a precedenti assegnazioni. Il rischio di bias di selezione è maggiore quando sono note le precedenti assegnazioni (come negli studi non in cieco) o può essere indovinato (se un farmaco ha effetti collaterali distintivi).
  • Minimizzare il bias di allocazione (o confondente). Ciò può verificarsi quando le covariate che influenzano l'esito non sono equamente distribuite tra i gruppi di trattamento e l'effetto del trattamento è confuso con l'effetto delle covariate (cioè, un "bias accidentale"[37][43]). Se la procedura di randomizzazione causa uno squilibrio nelle covariate correlate al risultato attraverso i gruppi, le stime dell'effetto possono essere distorte se non corrette per le covariate (che possono essere non misurate e quindi impossibili da regolare).

Tuttavia, nessuna singola procedura di randomizzazione soddisfa tali obiettivi in ogni circostanza, pertanto i ricercatori devono selezionare una procedura per uno specifico studio in base ai suoi vantaggi e svantaggi.

Questa è una procedura comunemente usata e intuitiva, simile al "ripetuto lancio di monete"[37]. Conosciuta anche come randomizzazione "completa" o "non ristretta", è robusta sia contro il bias di selezione che accidentale. Tuttavia, il suo principale svantaggio è la possibilità di dimensioni di gruppi squilibrati in piccoli RCT. Pertanto è consigliato solo per RCT con oltre 200 soggetti[44].

Per bilanciare le dimensioni dei gruppi in RCT più piccoli, è consigliabile una qualche forma di randomizzazione "ristretta"[44]. I principali tipi di randomizzazione ristretta usati negli RCT sono:

  • Randomizzazione a blocchi: vengono specificate una "dimensione del blocco" e un "rapporto di allocazione" (numero di soggetti in un gruppo rispetto all'altro) e i soggetti sono allocati casualmente all'interno di ciascun blocco[38]. Ad esempio, una dimensione del blocco di 6 e un rapporto di allocazione di 2:1 porterebbe all'assegnazione casuale di 4 soggetti a un gruppo e 2 all'altro. Questo tipo di randomizzazione può essere combinato con "randomizzazione stratificata", ad esempio per centro in uno studio multicentrico, per "assicurare un buon equilibrio delle caratteristiche dei partecipanti in ciascun gruppo."[3] Un caso speciale di randomizzazione a blocchi è l'assegnazione casuale, in cui l'intero campione viene trattato come un blocco. [38] Il principale svantaggio della randomizzazione a blocchi è che anche se le dimensioni dei blocchi sono grandi e variate casualmente, la procedura può portare a un bias di selezione[40]. Un altro svantaggio è che l'analisi "corretta" dei dati da RCT randomizzati a blocchi richiede stratificazione per blocchi[44].
  • Metodi di randomizzazione adattiva con moneta parziale (di cui la randomizzazione a urna è il tipo più conosciuto): in questi metodi, relativamente poco comuni, la probabilità di essere assegnati a un gruppo diminuisce se il gruppo è sovrarappresentato e aumenta se il gruppo è sottorappresentato[38]. Si ritiene che il metodo sia meno influenzato dal bias di selezione rispetto alla randomizzazione a blocchi[44].

Almeno due tipi di procedure di randomizzazione adattativa sono stati usati negli RCT, ma molto meno frequentemente rispetto alla randomizzazione semplice o ristretta:

  • Randomizzazione adattativa alla covariata, di cui un tipo è la minimizzazione: la probabilità di essere assegnati a un gruppo varia al fine di minimizzare lo "squilibrio covariato"[44]. Si dice che la minimizzazione abbia "sostenitori e detrattori"[38], perché solo la prima assegnazione al gruppo del soggetto è scelta a caso. Il metodo non elimina necessariamente il bias su fattori sconosciuti[3].
  • Randomizzazione adattiva alla risposta, nota anche come randomizzazione adattativa ai risultati: la probabilità di essere assegnati ad un gruppo aumenta se le risposte dei pazienti precedenti del gruppo erano favorevoli[44]. Sebbene siano state avanzate argomentazioni sul fatto che questo approccio sia più etico rispetto ad altri tipi di randomizzazione, quando la probabilità che un trattamento sia efficace o inefficace aumenta nel corso di un RCT, gli studiosi di etica non hanno ancora studiato l'approccio in dettaglio[45].

Occultamento dell'assegnazione

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"L'occultamento delle assegnazioni" (definito come "la procedura per proteggere il processo di randomizzazione in modo che il trattamento da assegnare non sia noto prima che il paziente sia entrato nello studio") è importante nelle RCT[46]. In pratica, i ricercatori clinici nei RCT spesso trovano difficile mantenere l'imparzialità. Abbondano storie di ricercatori che tengono buste sigillate alla luce o saccheggiano gli uffici per determinare le assegnazioni al gruppo al fine di dettare l'assegnazione del loro prossimo paziente[38]. Tali pratiche introducono bias di selezione e fattori di confondimento (entrambi dovrebbero essere minimizzati dalla randomizzazione), eventualmente distorcendo i risultati dello studio[38]. Un'adeguata dissimulazione dell'assegnazione dovrebbe impedire ai pazienti e ai ricercatori la scoperta dell'assegnazione del trattamento una volta che uno studio è in corso e dopo che lo studio è stato concluso. Gli effetti collaterali o gli eventi avversi correlati al trattamento possono essere abbastanza specifici da rivelare l'assegnazione ai ricercatori o ai pazienti, introducendo quindi bias o influenzando qualsiasi parametro soggettivo raccolto dai ricercatori o richiesto dai soggetti.

Alcuni metodi standard per garantire l'occultamento delle assegnazioni includono buste numerate, opache, sigillate (SNOSE); contenitori numerati sequenzialmente; randomizzazione controllata dei farmaci; e randomizzazione centrale[38]. Si raccomanda che i metodi di occultamento delle assegnazioni siano inclusi in un protocollo RCT e che i metodi di occultamento delle assegnazioni debbano essere riportati dettagliatamente in una pubblicazione dei risultati di un RCT; tuttavia, uno studio del 2005 ha stabilito che la maggior parte degli RCT ha un occultamento di allocazione non chiaro nei loro protocolli, nelle loro pubblicazioni o in entrambi[47]. D'altro canto, uno studio del 2008 su 146 meta-analisi ha concluso che i risultati di RCT con dissimulazione inadeguata o non chiara di allocazione tendevano a essere distorti verso effetti benefici solo se i risultati degli RCT erano soggettivi piuttosto che oggettivi[48].

Dimensioni del campione

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Lo stesso argomento in dettaglio: Piano di campionamento.

Il numero di unità di trattamento (soggetti o gruppi di soggetti) assegnati ai gruppi di controllo e di trattamento, influenza l'affidabilità di un RCT. Se l'effetto del trattamento è piccolo, il numero di unità di trattamento in entrambi i gruppi può essere insufficiente per rifiutare l'ipotesi nulla nel rispettivo test statistico. L'impossibilità di rifiutare l'ipotesi nulla implicherebbe che il trattamento non mostri alcun effetto statisticamente significativo sul trattamento in un dato test. Con l'aumento della dimensione del campione, lo stesso RCT può essere in grado di dimostrare un effetto significativo del trattamento, anche se questo effetto è piccolo[49].

Mascheramento

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Un RCT può essere reso "cieco", (chiamato anche "mascherato") da "procedure che impediscono ai partecipanti allo studio, ai caregivers o ai valutatori di sapere quale intervento è stato ricevuto"[48]. A differenza dell'occultamento delle assegnazioni, il mascheramento a volte è inappropriato o impossibile da eseguire in un RCT; per esempio, se un RCT comporta un trattamento in cui è necessaria la partecipazione attiva del paziente (ad esempio, terapia fisica), i partecipanti non possono essere mascherati all'intervento.

Tradizionalmente, gli RCT ciechi sono stati classificati come "cieco semplice", "doppio cieco" o "triplo cieco"; tuttavia, nel 2001 e nel 2006 due studi hanno dimostrato che questi termini hanno significati diversi per persone diverse[50][51]. La Dichiarazione CONSORT 2010 specifica che gli autori e gli editori non dovrebbero usare i termini "cieco semplice", "doppio cieco" e "triplo cieco"; invece, le relazioni di RCT cieco dovrebbero discutere "Se fatto, chi era cieco dopo l'assegnazione agli interventi (per esempio, i partecipanti, i fornitori di assistenza, quelli che valutano i risultati) e come"[3].

Gli RCT senza mascheramento sono indicati come "non in cieco"[52], "aperto"[53], o (se l'intervento è un farmaco) "open-label"[54]. Nel 2008 uno studio ha concluso che i risultati degli RCT non in cieco tendevano a essere distorti verso effetti benefici solo se i risultati degli RCT erano soggettivi piuttosto che oggettivi; [48] ad esempio, in un RCT sui trattamenti per la sclerosi multipla, i neurologi non in cieco (ma non i neurologi in cieco) ritenevano che i trattamenti erano benefici[55]. Negli RCT "pragmatici", anche se i partecipanti e i fornitori sono spesso non in cieco, è "ancora desiderabile e spesso possibile mascherare il valutatore o ottenere una fonte obiettiva di dati per la valutazione dei risultati"[35].

Analisi dei dati

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I tipi di metodi statistici utilizzati negli RCT dipendono dalle caratteristiche dei dati e includono:

Indipendentemente dai metodi statistici utilizzati, considerazioni importanti nell'analisi dei dati di un RCT includono:

  • Se un RCT deve essere interrotto anticipatamente a causa dei risultati intermedi. Ad esempio, gli RCT possono essere fermati in anticipo se un intervento produce "benefici o danni maggiori del previsto", o se "i ricercatori trovano evidenza di nessuna differenza importante tra gli interventi sperimentali e di controllo"[3].
  • La misura in cui i gruppi possono essere analizzati esattamente come esistevano sulla randomizzazione (cioè, se viene utilizzata una cosiddetta "analisi intention-to-treat"). Un'analisi "pura" intention-to-treat è "possibile solo quando sono disponibili dati completi sui risultati" per tutti i soggetti randomizzati[59]; quando mancano alcuni dati di esito, le opzioni includono l'analisi solo dei casi con risultati noti e l'utilizzo di dati imputati[3]. Tuttavia, più le analisi possono includere tutti i partecipanti ai gruppi che sono stati randomizzati, minore sarà la distorsione a cui sarà sottoposto un RCT[3].
  • Se deve essere eseguita l'analisi dei sottogruppi. Questi sono "spesso scoraggiati", perché i confronti multipli possono produrre risultati falsi positivi che non possono essere confermati da altri studi[3].

Comunicazione dei risultati

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La Dichiarazione CONSORT 2010 è "un insieme minimo di raccomandazioni basato sull'evidenza per comunicare i risultati degli RCT"[60]. La lista CONSORT 2010 contiene 25 voci (molte con sotto-voci) incentrate su "prove individuali randomizzate, a due gruppi, parallele" che sono il tipo più comune di RCT[1].

Per altri progetti di studio RCT, sono state pubblicate "estensioni CONSORT", alcuni esempi sono:

  • Dichiarazione CONSORT 2010: estensione a prove randomizzate su cluster[61].
  • Dichiarazione CONSORT 2010: Interventi sul trattamento non farmacologico[62][63].

Importanza relativa e studi osservazionali

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Due studi pubblicati nel New England Journal of Medicine nel 2000 hanno scoperto che gli studi osservazionali e gli studi randomizzati in generale hanno prodotto risultati simili[64][65]. Gli autori dei risultati del 2000 hanno messo in dubbio la convinzione che "gli studi osservazionali non dovrebbero essere usati per definire cure mediche basate sull'evidenza" e che i risultati degli RCT sono "evidenze dal voto più alto"[64][65]. Tuttavia, uno studio del 2001 pubblicato nel Journal of American Medical Association ha concluso che "si verificano discrepanze al di là del caso e le differenze nella grandezza stimata dell'effetto del trattamento sono molto comuni" tra gli studi osservazionali e gli RCT[66].

Altre due linee di ragionamento mettono in discussione il contributo degli RCT alla conoscenza scientifica al di là di altri tipi di studi:

  • Se i progetti di studio sono classificati in base al loro potenziale di nuove scoperte, le prove aneddotiche sarebbero in cima alla lista, seguite da studi osservazionali, seguite dagli RCT[67].
  • Gli RCT possono non essere necessari per i trattamenti che hanno effetti macroscopici e rapidi relativi al decorso naturale stabile o progressivamente previsto della condizione trattata[68][69]. Un esempio è la chemioterapia combinata comprendente il cisplatino per il cancro del testicolo metastatico, che ha aumentato il tasso di guarigione dal 5% al 60% in uno studio non randomizzato del 1977[69][70].

Interpretazione dei risultati statistici

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Come tutti i metodi statistici, gli RCT sono soggetti ad errori statistici di tipo I ("falso positivo") e di tipo II ("falso negativo"). Per quanto riguarda gli errori di tipo I, un RCT tipico userà 0,05 (cioè 1 su 20) come probabilità che l'RCT possa trovare falsamente due trattamenti ugualmente efficaci significativamente diversi[71]. Per quanto riguarda gli errori di tipo II, nonostante la pubblicazione di un documento del 1978 che notava che le dimensioni dei campioni di molti RCT "negativi" erano troppo piccole per trarre conclusioni definitive sui risultati negativi[72], entro il 2005-2006 una percentuale considerevole di RCT aveva ancora imprecisioni o calcoli della dimensione del campione riportati in modo incompleto[73].

Gli RCT sono considerati la forma più affidabile di evidenza scientifica nella gerarchia delle prove che influenza la politica e la pratica sanitaria, poiché gli RCT riducono la causalità spuria e i bias. I risultati degli RCT possono essere combinati in revisioni sistematiche che sono sempre più utilizzate nella conduzione di pratiche basate sulle evidenze.

Alcuni esempi di organizzazioni scientifiche che considerano gli RCT o le revisioni sistematiche degli RCT come la prova di massima qualità disponibili sono:

  • A partire dal 1998, il Consiglio nazionale per la salute e la ricerca medica dell'Australia ha designato le prove di "livello I" come quelle "ottenute da una revisione sistematica di tutti gli studi controllati randomizzati rilevanti" e "Livello II" come "ottenuti da almeno uno studio controllato randomizzato progettato correttamente. "[74]
  • Almeno dal 2001, nel formulare raccomandazioni sulle linee guida della pratica clinica, la Task Force dei servizi preventivi degli Stati Uniti ha considerato sia la progettazione di uno studio che la sua validità interna come indicatori della sua qualità. Ha riconosciuto "prove ottenute da almeno uno studio controllato correttamente randomizzato" con una buona validità interna (cioè una valutazione di "I-buono") come la prova di massima qualità a sua disposizione[75].
  • Il gruppo di lavoro GRADE ha concluso nel 2008 che "studi randomizzati senza limitazioni importanti costituiscono prove di alta qualità"[76].
  • Per questioni che riguardano "Terapia / Prevenzione, Eziologia / Danni", il Centro di Oxford per la medicina basata sull'evidenza del 2011 ha definito l'evidenza "Livello 1a" come una revisione sistematica di RCT che sono coerenti tra loro, e l'evidenza "Livello 1b" come un "RCT individuale (con intervallo di confidenza stretto)."[77]

RCT con risultati inaspettati che hanno contribuito a cambiamenti nella pratica clinica includono:

  • Dopo l'approvazione della Food and Drug Administration, i farmaci antiaritmici flecainide e encainide sono stati commercializzati rispettivamente nel 1986 e 1987[78]. Gli studi non randomizzati relativi ai farmaci sono stati caratterizzati come "brillanti"[79], e le loro vendite sono aumentate fino a un totale complessivo di circa 165.000 prescrizioni al mese all'inizio del 1989[78]. In quell'anno, tuttavia, un rapporto preliminare di un RCT concluse che i due farmaci aumentavano la mortalità[80]. Le vendite dei farmaci sono poi diminuite[78].
  • Prima del 2002, sulla base di studi osservazionali, era di routine che i medici prescrivessero la terapia ormonale sostitutiva per le donne in post-menopausa per prevenire l'infarto del miocardio[79]. Nel 2002 e nel 2004, tuttavia, gli studi pubblicati dalla Women's Health Initiative hanno affermato che le donne che assumevano la terapia ormonale sostitutiva con estrogeni più progestinici presentavano un tasso più alto di infarti miocardici rispetto alle donne con un placebo e che la terapia ormonale sostitutiva con soli estrogeni non ha causato alcuna riduzione l'incidenza della malattia coronarica[58][81]. Le possibili spiegazioni per la discrepanza tra gli studi osservazionali e gli RCT riguardavano differenze nella metodologia, nei regimi ormonali usati e nelle popolazioni studiate[82][83]. L'uso della terapia ormonale sostitutiva è diminuito dopo la pubblicazione degli RCT[84].

Molti articoli discutono degli svantaggi degli RCT[68][85][86]. Tra gli svantaggi più frequentemente citati ci sono:

Tempi e costi

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Gli studi randomizzati possono essere costosi[86]; uno studio ha individuato 28 RCT di fase III finanziati dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke prima del 2000 con un costo totale di 335 milioni di dollari americani[87] per un costo medio di 12 milioni per RCT. Tuttavia, il ritorno sull'investimento degli RCT può essere elevato, in quanto lo stesso studio ha previsto che i 28 RCT producessero un "beneficio netto per la società a 10 anni" di 46 volte il costo del programma, che, basato sulla valutazione della Quality Adjusted Life Years (QALY) è pari alla media del prodotto interno lordo pro capite degli Stati Uniti[87].

La conduzione di un RCT richiede diversi anni prima di essere pubblicata, quindi i dati non sono disponibili alla comunità medica per lunghi anni e potrebbero essere di minore rilevanza al momento della pubblicazione[88].

È costoso mantenere gli RCT per anni o decenni, cosa che sarebbe ideale per valutare alcuni interventi[68][86].

Interventi per prevenire eventi che si verificano solo raramente (ad es. sindrome della morte improvvisa del lattante) e esiti avversi non comuni (ad esempio, un raro effetto collaterale di un farmaco) richiederebbero RCT con dimensioni campionarie estremamente grandi, e pertanto tali eventi potrebbero essere meglio valutati da studi osservazionali[68].

A causa dei costi di esecuzione degli RCT, in essi di solito si controllano solo una variabile o pochissime variabili, raramente rispecchiando il quadro completo di una complicata situazione medica; al contrario lo studio di un caso clinico, ad esempio, può dettagliare molti aspetti della situazione medica del paziente (ad esempio anamnesi del paziente, esame fisico, diagnosi, aspetti psicosociali, follow-up)[88].

Conflitti di interesse

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Uno studio del 2011 eseguito per rivelare possibili conflitti di interesse negli studi di ricerca di base utilizzati per le meta-analisi mediche ha esaminato 29 meta-analisi e ha rilevato che i conflitti di interesse negli studi alla base delle meta-analisi sono stati raramente rivelati. Le 29 meta-analisi includevano 11 da riviste di medicina generale; 15 da riviste specializzate in medicina e 3 dal database Cochrane di revisioni sistematiche. Le 29 meta-analisi hanno esaminato un aggregato di 509 studi randomizzati controllati (RCT). Di questi, 318 RCT hanno riferito fonti di finanziamento con 219 (69%) finanziati dall'industria. 132 dei 509 RCT hanno segnalato la divulgazione di conflitti di interesse degli autori, con 91 studi (69%) che hanno rivelato legami finanziari con uno o più autori. L'informazione, tuttavia, si rifletteva raramente nelle meta-analisi. Solo due (7%) hanno riferito fonti di finanziamento degli RCT e nessuno ha riportato legami tra autore e industria. Gli autori hanno concluso che "senza riconoscimento dei conflitti di interessi a causa del finanziamento dell'industria o dei legami finanziari dell'industria degli autori di RCT inclusi nelle meta-analisi, la comprensione e valutazione da parte dei lettori delle prove della meta-analisi potrebbe essere compromessa."[89]

Alcuni studi randomizzati sono finanziati in tutto o in parte dal settore sanitario privato (ad esempio, l'industria farmaceutica) piuttosto che da fonti pubbliche, senza scopo di lucro o altre fonti. Una revisione sistematica pubblicata nel 2003 ha trovato quattro articoli del 1986-2002 che confrontavano gli RCT sponsorizzati dall'industria e non, e in tutti gli articoli c'era una correlazione tra sponsorizzazioni industriali e risultati positivi dello studio[90]. Uno studio del 2004 sugli RCT pubblicati nelle principali riviste mediche e chirurgiche ha stabilito che gli RCT finanziati dall'industria "hanno maggiori probabilità di essere associati a risultati pro-industria statisticamente significativi"[91]. Questi risultati si sono rispecchiati negli studi in chirurgia, dove, sebbene il finanziamento del settore non abbia influenzato il tasso di interruzione del processo, è stato tuttavia associato a una minore probabilità di pubblicazione per studi completati[92]. Una possibile ragione per i risultati pro-industria in studi RCT finanziati dall'industria è il bias di pubblicazione[91]. Altri autori hanno citato i diversi obiettivi della ricerca accademica o sponsorizzata dall'industria come contributo alla differenza. Gli sponsor commerciali possono essere maggiormente focalizzati sull'esecuzione di sperimentazioni di farmaci che hanno già mostrato risultati promettenti nelle prove in fase iniziale e sulla replica di precedenti risultati positivi per soddisfare i requisiti normativi per l'approvazione dei farmaci[93].

Se si sviluppa un'innovazione "dirompente" nella tecnologia medica (o di altra natura), può essere difficile testarla in modo etico in un RCT se diventa "ovvio" che i soggetti di controllo hanno esiti peggiori, sia a causa di altri test precedenti, sia all'interno di la fase iniziale del RCT stesso. Dal punto di vista etico potrebbe essere necessario interrompere prematuramente il RCT e ottenere l'approvazione etica (e l'accordo del paziente) per non applicare l'innovazione al gruppo di controllo, e in futuri RCT potrebbe non essere fattibile.

Le prove di controllo storico (HCT) sfruttano i dati di precedenti RCT per ridurre la dimensione del campione; tuttavia, questi approcci sono controversi nella comunità scientifica e devono essere gestiti con cura[94].

  1. ^ a b c Schulz KF, Altman DG, ((Moher D; for the CONSORT Group)), CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials, in Br Med J, vol. 340, 2010, pp. c332, DOI:10.1136/bmj.c332, PMC 2844940, PMID 20332509.
  2. ^ (EN) Kai C Wollert, Gerd P Meyer e Joachim Lotz, Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial, in The Lancet, vol. 364, n. 9429, 2004-07, pp. 141-148, DOI:10.1016/S0140-6736(04)16626-9. URL consultato il 3 dicembre 2020.
  3. ^ a b c d e f g h i Moher D, Hopewell S, Schulz KF, Montori V, Gøtzsche PC, Devereaux PJ, Elbourne D, Egger M, Altman DG, CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials, in Br Med J, vol. 340, 2010, pp. c869, DOI:10.1136/bmj.c869, PMC 2844943, PMID 20332511.
  4. ^ Ranjith G, Interferon-α-induced depression: when a randomized trial is not a randomized controlled trial, in Psychother Psychosom, vol. 74, n. 6, 2005, p. 387, DOI:10.1159/000087787, PMID 16244516.
  5. ^ Peto R, Pike MC, Armitage P, Breslow NE, Cox DR, Howard SV, Mantel N, McPherson K, Peto J, Smith PG, Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. I. Introduction and design, in Br J Cancer, vol. 34, n. 6, 1976, pp. 585-612, DOI:10.1038/bjc.1976.220, PMC 2025229, PMID 795448.
  6. ^ Peto R, Pike MC, Armitage P, Breslow NE, Cox DR, Howard SV, Mantel N, McPherson K, Peto J, Smith PG, Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. II. Analysis and examples, in Br J Cancer, vol. 35, n. 1, 1977, pp. 1-39, DOI:10.1038/bjc.1977.1, PMC 2025310, PMID 831755.
  7. ^ Wollert KC, Meyer GP, Lotz J, Ringes-Lichtenberg S, Lippolt P, Breidenbach C, Fichtner S, Korte T, Hornig B, Messinger D, Arseniev L, Hertenstein B, Ganser A, Drexler H, Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial, in Lancet, vol. 364, n. 9429, 2004, pp. 141-8, DOI:10.1016/S0140-6736(04)16626-9, PMID 15246726.
  8. ^ Dunn PM, James Lind (1716-94) of Edinburgh and the treatment of scurvy (PDF), in Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed., vol. 76, January 1997, pp. F64–5, DOI:10.1136/fn.76.1.f64, PMC 1720613, PMID 9059193.
  9. ^ Charles Sanders Peirce and Joseph Jastrow, On Small Differences in Sensation, in Memoirs of the National Academy of Sciences, vol. 3, 1885, pp. 73-83. http://psychclassics.yorku.ca/Peirce/small-diffs.htm
  10. ^ Ian Hacking, Telepathy: Origins of Randomization in Experimental Design, in Isis, A Special Issue on Artifact and Experiment, vol. 79, n. 3, September 1988, pp. 427-451, DOI:10.1086/354775, JSTOR 234674, MR 1013489.
  11. ^ Stephen M. Stigler, A Historical View of Statistical Concepts in Psychology and Educational Research, in American Journal of Education, vol. 101, n. 1, November 1992, pp. 60-70, DOI:10.1086/444032.
  12. ^ Trudy Dehue, Deception, Efficiency, and Random Groups: Psychology and the Gradual Origination of the Random Group Design, in Isis, vol. 88, n. 4, December 1997, pp. 653-673, DOI:10.1086/383850, PMID 9519574.
  13. ^ Neyman, Jerzy. 1923 [1990]. "On the Application of Probability Theory to AgriculturalExperiments. Essay on Principles. Section 9." Statistical Science 5 (4): 465–472. Trans. Dorota M. Dabrowska and Terence P. Speed.
  14. ^ Denis Conniffe, R. A. Fisher and the development of statistics—a view in his centenary year, in Journal of the Statistical and Social Inquiry Society of Ireland, XXVI, n. 3, Dublin, Statistical and Social Inquiry Society of Ireland, 1990–1991, pp. 55-108, ISSN 0081-4776 (WC · ACNP). H. B. Mann, Analysis and design of experiments: Analysis of variance and analysis of variance designs, New York, N. Y., Dover Publications, Inc, 1949, pp. x+195, MR 32177.
  15. ^ Streptomycin in Tuberculosis Trials Committee, Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. A Medical Research Council investigation, in Br Med J, vol. 2, n. 4582, 1948, pp. 769-82, DOI:10.1136/bmj.2.4582.769, PMC 2091872, PMID 18890300.
  16. ^ Brown D, Landmark study made research resistant to bias, in Washington Post, 2 novembre 1998.
  17. ^ Shikata S, Nakayama T, Noguchi Y, Taji Y, Yamagishi H, Comparison of effects in randomized controlled trials with observational studies in digestive surgery, in Ann Surg, vol. 244, n. 5, 2006, pp. 668-76, DOI:10.1097/01.sla.0000225356.04304.bc, PMC 1856609, PMID 17060757.
  18. ^ a b Stolberg HO, Norman G, Trop I, Randomized controlled trials, in Am J Roentgenol, vol. 183, n. 6, 2004, pp. 1539-44, DOI:10.2214/ajr.183.6.01831539, PMID 15547188.
  19. ^ Meldrum ML, A brief history of the randomized controlled trial. From oranges and lemons to the gold standard, in Hematol Oncol Clin North Am, vol. 14, n. 4, 2000, pp. 745–60, vii, DOI:10.1016/S0889-8588(05)70309-9, PMID 10949771.
  20. ^ Freedman B, Equipoise and the ethics of clinical research, in N Engl J Med, vol. 317, n. 3, 1987, pp. 141-5, DOI:10.1056/NEJM198707163170304, PMID 3600702.
  21. ^ Gifford F, Community-equipoise and the ethics of randomized clinical trials, in Bioethics, vol. 9, n. 2, 1995, pp. 127-48, DOI:10.1111/j.1467-8519.1995.tb00306.x, PMID 11653056.
  22. ^ Edwards SJ, Lilford RJ, Hewison J, The ethics of randomised controlled trials from the perspectives of patients, the public, and healthcare professionals, in Br Med J, vol. 317, n. 7167, 1998, pp. 1209-12, DOI:10.1136/bmj.317.7167.1209, PMC 1114158, PMID 9794861.
  23. ^ Zelen M, A new design for randomized clinical trials, in N Engl J Med, vol. 300, n. 22, 1979, pp. 1242-5, DOI:10.1056/NEJM197905313002203, PMID 431682. URL consultato il 12 dicembre 2018 (archiviato dall'url originale il 27 febbraio 2003).
  24. ^ Torgerson DJ, Roland M, What is Zelen's design?, in Br Med J, vol. 316, n. 7131, 1998, p. 606, DOI:10.1136/bmj.316.7131.606, PMC 1112637, PMID 9518917.
  25. ^ Appelbaum PS, Roth LH, Lidz C, The therapeutic misconception: informed consent in psychiatric research, in Int J Law Psychiatry, vol. 5, 3–4, 1982, pp. 319-29, DOI:10.1016/0160-2527(82)90026-7, PMID 6135666.
  26. ^ a b Henderson GE, Churchill LR, Davis AM, Easter MM, Grady C, Joffe S, Kass N, King NM, Lidz CW, Miller FG, Nelson DK, Peppercorn J, Rothschild BB, Sankar P, Wilfond BS, Zimmer CR, Clinical trials and medical care: defining the therapeutic misconception, in PLoS Med, vol. 4, n. 11, 2007, pp. e324, DOI:10.1371/journal.pmed.0040324, PMC 2082641, PMID 18044980.
  27. ^ Jain SL, The mortality effect: counting the dead in the cancer trial, in Public Culture, vol. 21, n. 1, 2010, pp. 89-117, DOI:10.1215/08992363-2009-017.
  28. ^ De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, etal, Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors, in The New England Journal of Medicine, vol. 351, n. 12, September 2004, pp. 1250-1, DOI:10.1056/NEJMe048225, PMID 15356289.
  29. ^ Law MR, Kawasumi Y, Morgan SG, Despite law, fewer than one in eight completed studies of drugs and biologics are reported on time on ClinicalTrials.gov., in Health Aff (Millwood), vol. 30, n. 12, 2011, pp. 2338-45, DOI:10.1377/hlthaff.2011.0172, PMID 22147862.
  30. ^ Mathieu S, Boutron I, Moher D, Altman DG, Ravaud P, Comparison of registered and published primary outcomes in randomized controlled trials., in JAMA, vol. 302, n. 9, 2009, pp. 977-84, DOI:10.1001/jama.2009.1242, PMID 19724045.
  31. ^ S Bhaumik, Editorial policies of MEDLINE indexed Indian journals on clinical trial registration., in Indian Pediatr., vol. 50, n. 3, Mar 2013, pp. 339-40, DOI:10.1007/s13312-013-0092-2, PMID 23680610.
  32. ^ a b Hopewell S, Dutton S, Yu LM, Chan AW, Altman DG, The quality of reports of randomised trials in 2000 and 2006: comparative study of articles indexed in PubMed, in BMJ, vol. 340, 2010, pp. c723, DOI:10.1136/bmj.c723, PMC 2844941, PMID 20332510.
  33. ^ Byron Jones e Kenward, Michael G., Design and Analysis of Cross-Over Trials, Second, London: Chapman and Hall, 2003.
  34. ^ Edward F. Vonesh e Chinchilli, Vernon G., Crossover Experiments, in Linear and Nonlinear Models for the Analysis of Repeated Measurements, London: Chapman and Hall, 1997, pp. 111-202.
  35. ^ a b c d Zwarenstein M, Treweek S, Gagnier JJ, Altman DG, Tunis S, Haynes B, Oxman AD, Moher D; CONSORT group; Pragmatic Trials in Healthcare (Practihc) group, Improving the reporting of pragmatic trials: an extension of the CONSORT statement, in BMJ, vol. 337, 2008, pp. a2390, DOI:10.1136/bmj.a2390, PMC 3266844, PMID 19001484.
  36. ^ a b c d Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG, Pocock SJ, Evans SJ; CONSORT Group, Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials: an extension of the CONSORT statement, in JAMA, vol. 295, n. 10, 2006, pp. 1152-60, DOI:10.1001/jama.295.10.1152, PMID 16522836.
  37. ^ a b c Schulz KF, Grimes DA, Generation of allocation sequences in randomised trials: chance, not choice (PDF), in Lancet, vol. 359, n. 9305, 2002, pp. 515-9, DOI:10.1016/S0140-6736(02)07683-3, PMID 11853818.
  38. ^ a b c d e f g Schulz KF, Grimes DA, Allocation concealment in randomised trials: defending against deciphering (PDF), in Lancet, vol. 359, n. 9306, 2002, pp. 614-8, DOI:10.1016/S0140-6736(02)07750-4, PMID 11867132.
  39. ^ Howick J, Mebius A, In search of justification for the unpredictability paradox, in Trials, vol. 15, 2014, p. 480, DOI:10.1186/1745-6215-15-480, PMC 4295227, PMID 25490908.
  40. ^ a b Lachin JM, Statistical properties of randomization in clinical trials, in Controlled Clinical Trials, vol. 9, n. 4, 1988, pp. 289-311, DOI:10.1016/0197-2456(88)90045-1, PMID 3060315.
  41. ^ James Rosenberger, STAT 503 - Design of Experiments, su onlinecourses.science.psu.edu, Pennsylvania State University. URL consultato il 24 settembre 2012 (archiviato dall'url originale il 12 giugno 2013).
  42. ^ "A L" Avins, "Can unequal be more fair? Ethics, subject allocation, and randomized clinical trials"., in J Med Ethics, vol. 24, n. 6, 1998, pp. 401-408, DOI:10.1136/jme.24.6.401, PMC 479141, PMID 9873981.
  43. ^ Buyse ME, Analysis of clinical trial outcomes: some comments on subgroup analyses, in Controlled Clinical Trials, vol. 10, 4 Suppl, 1989, pp. 187S–194S, DOI:10.1016/0197-2456(89)90057-3, PMID 2605967.
  44. ^ a b c d e f Lachin JM, Matts JP, Wei LJ, Randomization in clinical trials: conclusions and recommendations, in Controlled Clinical Trials, vol. 9, n. 4, 1988, pp. 365-74, DOI:10.1016/0197-2456(88)90049-9, PMID 3203526.
  45. ^ Rosenberger WF, Lachin JM, The use of response-adaptive designs in clinical trials, in Controlled Clinical Trials, vol. 14, n. 6, 1993, pp. 471-84, DOI:10.1016/0197-2456(93)90028-C, PMID 8119063.
  46. ^ Forder PM, Gebski VJ, Keech AC, Allocation concealment and blinding: when ignorance is bliss, in Med J Aust, vol. 182, n. 2, 2005, pp. 87-9, PMID 15651970.
  47. ^ Pildal J, Chan AW, Hróbjartsson A, Forfang E, Altman DG, Gøtzsche PC, Comparison of descriptions of allocation concealment in trial protocols and the published reports: cohort study, in BMJ, vol. 330, n. 7499, 2005, p. 1049, DOI:10.1136/bmj.38414.422650.8F, PMC 557221, PMID 15817527.
  48. ^ a b Wood L, Egger M, Gluud LL, Schulz KF, Jüni P, Altman DG, Gluud C, Martin RM, Wood AJ, Sterne JA, Empirical evidence of bias in treatment effect estimates in controlled trials with different interventions and outcomes: meta-epidemiological study, in BMJ, vol. 336, n. 7644, 2008, pp. 601-5, DOI:10.1136/bmj.39465.451748.AD, PMC 2267990, PMID 18316340.
  49. ^ Rachel Glennerster e Kudzai Takavarasha, Running randomized evaluations: a practical guide, Princeton, Princeton University Press, 2013, ISBN 978-0-691-15924-9.
  50. ^ Devereaux PJ, Manns BJ, Ghali WA, Quan H, Lacchetti C, Montori VM, Bhandari M, Guyatt GH, Physician interpretations and textbook definitions of blinding terminology in randomized controlled trials, in J Am Med Assoc, vol. 285, n. 15, 2001, pp. 2000-3, DOI:10.1001/jama.285.15.2000, PMID 11308438.
  51. ^ Haahr MT, Hróbjartsson A, Who is blinded in randomized clinical trials? A study of 200 trials and a survey of authors, in Clin Trials, vol. 3, n. 4, 2006, pp. 360-5, DOI:10.1177/1740774506069153, PMID 17060210. URL consultato il 13 dicembre 2018 (archiviato dall'url originale il 31 maggio 2009).
  52. ^ Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, Appleton R, Baker GA, Chadwick DW, etal, The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial, in Lancet, vol. 369, n. 9566, 2007, pp. 1016-26, DOI:10.1016/S0140-6736(07)60461-9, PMC 2039891, PMID 17382828.
  53. ^ Chan R, Hemeryck L, O'Regan M, Clancy L, Feely J, Oral versus intravenous antibiotics for community acquired lower respiratory tract infection in a general hospital: open, randomised controlled trial, in BMJ, vol. 310, n. 6991, 1995, pp. 1360-2, DOI:10.1136/bmj.310.6991.1360, PMC 2549744, PMID 7787537.
  54. ^ Fukase K, Kato M, Kikuchi S, Inoue K, Uemura N, Okamoto S, Terao S, Amagai K, Hayashi S, Asaka M; Japan Gast Study Group, Effect of eradication of Helicobacter pylori on incidence of metachronous gastric carcinoma after endoscopic resection of early gastric cancer: an open-label, randomised controlled trial, in Lancet, vol. 372, n. 9636, 2008, pp. 392-7, DOI:10.1016/S0140-6736(08)61159-9, PMID 18675689.
  55. ^ Noseworthy JH, Ebers GC, Vandervoort MK, Farquhar RE, Yetisir E, Roberts R, The impact of blinding on the results of a randomized, placebo-controlled multiple sclerosis clinical trial, in Neurology, vol. 44, n. 1, 1994, pp. 16-20, DOI:10.1212/wnl.44.1.16, PMID 8290055. URL consultato il 13 dicembre 2018 (archiviato dall'url originale il 10 maggio 2005).
  56. ^ Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, Goodman ZD, Koury K, Ling M, Albrecht JK, Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial, in Lancet, vol. 358, n. 9286, 2001, pp. 958-65, DOI:10.1016/S0140-6736(01)06102-5, PMID 11583749.
  57. ^ Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, Zeiher A, Chaitman BR, Leslie S, Stern T; Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators, Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial, in J Am Med Assoc, vol. 285, n. 13, 2001, pp. 1711-8, DOI:10.1001/jama.285.13.1711, PMID 11277825.
  58. ^ a b Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J; Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators, Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial, in J Am Med Assoc, vol. 288, n. 3, 2002, pp. 321-33, DOI:10.1001/jama.288.3.321, PMID 12117397.
  59. ^ Hollis S, Campbell F, What is meant by intention to treat analysis? Survey of published randomised controlled trials, in Br Med J, vol. 319, n. 7211, 1999, pp. 670-4, DOI:10.1136/bmj.319.7211.670, PMC 28218, PMID 10480822.
  60. ^ CONSORT Group, Welcome to the CONSORT statement Website, su consort-statement.org. URL consultato il 29 marzo 2010 (archiviato dall'url originale il 9 maggio 2019).
  61. ^ Campbell MK, Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG, Consort 2010 statement: extension to cluster randomised trials, in BMJ, vol. 345, e5661, 2012, DOI:10.1136/bmj.e5661, PMID 22951546.
  62. ^ Boutron I, Moher D, Altman DG, Schulz K, Ravaud P, Extending the CONSORT Statement to randomized trials of nonpharmacologic treatment: explanation and elaboration, in Annals of Internal Medicine, vol. 148, n. 4, 2008, pp. 295-309, DOI:10.7326/0003-4819-148-4-200802190-00008, PMID 18283207.
  63. ^ Boutron I, Moher D, Altman DG, Schulz K, Ravaud P, Methods and Processes of the CONSORT Group: Example of an Extension for Trials Assessing Nonpharmacologic Treatments, in Annals of Internal Medicine, vol. 148, n. 4, 2008, pp. W60-6, DOI:10.7326/0003-4819-148-4-200802190-00008-w1, PMID 18283201.
  64. ^ a b Benson K, Hartz AJ, A comparison of observational studies and randomized, controlled trials, in N Engl J Med, vol. 342, n. 25, 2000, pp. 1878-86, DOI:10.1056/NEJM200006223422506, PMID 10861324. URL consultato il 13 dicembre 2018 (archiviato dall'url originale il 22 febbraio 2009).
  65. ^ a b Concato J, Shah N, Horwitz RI, Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of research designs, in N Engl J Med, vol. 342, n. 25, 2000, pp. 1887-92, DOI:10.1056/NEJM200006223422507, PMC 1557642, PMID 10861325. URL consultato il 13 dicembre 2018 (archiviato dall'url originale il 21 maggio 2020).
  66. ^ Ioannidis JP, Haidich AB, Pappa M, Pantazis N, Kokori SI, Tektonidou MG, Contopoulos-Ioannidis DG, Lau J, Comparison of evidence of treatment effects in randomized and nonrandomized studies, in J Am Med Assoc, vol. 286, n. 7, 2001, pp. 821-30, DOI:10.1001/jama.286.7.821, PMID 11497536.
  67. ^ Vandenbroucke JP, Observational research, randomised trials, and two views of medical science, in PLoS Med, vol. 5, n. 3, 2008, pp. e67, DOI:10.1371/journal.pmed.0050067, PMC 2265762, PMID 18336067.
  68. ^ a b c d Black N, Why we need observational studies to evaluate the effectiveness of health care, in BMJ, vol. 312, n. 7040, 1996, pp. 1215-8, DOI:10.1136/bmj.312.7040.1215, PMC 2350940, PMID 8634569.
  69. ^ a b Glasziou P, Chalmers I, Rawlins M, McCulloch P, When are randomised trials unnecessary? Picking signal from noise, in Br Med J, vol. 334, n. 7589, 2007, pp. 349-51, DOI:10.1136/bmj.39070.527986.68, PMC 1800999, PMID 17303884.
  70. ^ Einhorn LH, Curing metastatic testicular cancer, in Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 99, n. 7, 2002, pp. 4592-5, DOI:10.1073/pnas.072067999, PMC 123692, PMID 11904381.
  71. ^ Wittes J, Sample size calculations for randomized controlled trials, in Epidemiol Rev, vol. 24, n. 1, 2002, pp. 39-53, DOI:10.1093/epirev/24.1.39, PMID 12119854.
  72. ^ Freiman JA, Chalmers TC, ((Smith H Jr)), Kuebler RR, The importance of beta, the type II error and sample size in the design and interpretation of the randomized control trial. Survey of 71 "negative" trials, in N Engl J Med, vol. 299, n. 13, 1978, pp. 690-4, DOI:10.1056/NEJM197809282991304, PMID 355881. URL consultato il 13 dicembre 2018 (archiviato dall'url originale il 28 febbraio 2003).
  73. ^ Charles P, Giraudeau B, Dechartres A, Baron G, Ravaud P, Reporting of sample size calculation in randomised controlled trials: review, in Br Med J, vol. 338, 12 maggio 2009, pp. b1732, DOI:10.1136/bmj.b1732, PMC 2680945, PMID 19435763.
  74. ^ National Health and Medical Research Council, A guide to the development, implementation and evaluation of clinical practice guidelines (PDF), Canberra, Commonwealth of Australia, 16 novembre 1998, p. 56, ISBN 1-86496-048-5. URL consultato il 28 marzo 2010 (archiviato dall'url originale il 14 ottobre 2009).
  75. ^ Harris RP, Helfand M, Woolf SH, Lohr KN, Mulrow CD, Teutsch SM, Atkins D; Methods Work Group, Third US Preventive Services Task Force, Current methods of the US Preventive Services Task Force: a review of the process (PDF), in Am J Prev Med, vol. 20, 3 Suppl, 2001, pp. 21-35, DOI:10.1016/S0749-3797(01)00261-6, PMID 11306229. URL consultato il 13 dicembre 2018 (archiviato dall'url originale il 21 dicembre 2016).
  76. ^ Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schünemann HJ; GRADE Working Group, What is "quality of evidence" and why is it important to clinicians?, in BMJ, vol. 336, n. 7651, 2008, pp. 995-8, DOI:10.1136/bmj.39490.551019.BE, PMC 2364804, PMID 18456631.
  77. ^ Oxford Centre for Evidence-based Medicine, Levels of evidence, su cebm.net, 16 settembre 2011. URL consultato il 15 febbraio 2012 (archiviato dall'url originale il 12 giugno 2020).
  78. ^ a b c Anderson JL, Pratt CM, Waldo AL, Karagounis LA, Impact of the Food and Drug Administration approval of flecainide and encainide on coronary artery disease mortality: putting "Deadly Medicine" to the test, in Am J Cardiol, vol. 79, n. 1, 1997, pp. 43-7, DOI:10.1016/S0002-9149(96)00673-X, PMID 9024734.
  79. ^ a b Rubin R, In medicine, evidence can be confusing - deluged with studies, doctors try to sort out what works, what doesn't, in USA Today, 16 ottobre 2006. URL consultato il 22 marzo 2010.
  80. ^ Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators, in N Engl J Med, vol. 321, n. 6, 1989, pp. 406-12, DOI:10.1056/NEJM198908103210629, PMID 2473403. URL consultato il 13 dicembre 2018 (archiviato dall'url originale il 4 luglio 2008).
  81. ^ Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, etal, Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial, in JAMA, vol. 291, n. 14, 2004, pp. 1701-12, DOI:10.1001/jama.291.14.1701, PMID 15082697.
  82. ^ Grodstein F, Clarkson TB, Manson JE, Understanding the divergent data on postmenopausal hormone therapy, in N Engl J Med, vol. 348, n. 7, 2003, pp. 645-50, DOI:10.1056/NEJMsb022365, PMID 12584376. URL consultato il 13 dicembre 2018 (archiviato dall'url originale il 27 febbraio 2009).
  83. ^ Vandenbroucke JP, The HRT controversy: observational studies and RCTs fall in line, in Lancet, vol. 373, n. 9671, 2009, pp. 1233-5, DOI:10.1016/S0140-6736(09)60708-X, PMID 19362661.
  84. ^ Hsu A, Card A, Lin SX, Mota S, Carrasquillo O, Moran A, Changes in postmenopausal hormone replacement therapy use among women with high cardiovascular risk, in Am J Public Health, vol. 99, n. 12, 2009, pp. 2184-7, DOI:10.2105/AJPH.2009.159889, PMC 2775780, PMID 19833984.
  85. ^ Bell, S.H., & Peck, L.R., Obstacles to and limitations of social experiments: 15 false alarms, in Abt Thought Leadership Paper Series, 2012. URL consultato il 14 dicembre 2018 (archiviato dall'url originale il 9 aprile 2018).
  86. ^ a b c Sanson-Fisher RW, Bonevski B, Green LW, D'Este C, Limitations of the randomized controlled trial in evaluating population-based health interventions, in Am J Prev Med, vol. 33, n. 2, 2007, pp. 155-61, DOI:10.1016/j.amepre.2007.04.007, PMID 17673104.
  87. ^ a b Johnston SC, Rootenberg JD, Katrak S, Smith WS, Elkins JS, Effect of a US National Institutes of Health programme of clinical trials on public health and costs (PDF), in Lancet, vol. 367, n. 9519, 2006, pp. 1319-27, DOI:10.1016/S0140-6736(06)68578-4, PMID 16631910. URL consultato il 14 dicembre 2018 (archiviato dall'url originale il 25 luglio 2011).
  88. ^ a b Yitschaky O, Yitschaky M, Zadik Y, Case report on trial: Do you, Doctor, swear to tell the truth, the whole truth and nothing but the truth? (PDF), in J Med Case Reports, vol. 5, n. 1, May 2011, p. 179, DOI:10.1186/1752-1947-5-179, PMC 3113995, PMID 21569508.
  89. ^ How Well Do Meta-Analyses Disclose Conflicts of Interests in Underlying Research Studies | The Cochrane Collaboration, su cochrane.org. URL consultato il 19 agosto 2011 (archiviato dall'url originale il 16 dicembre 2014).
  90. ^ Bekelman JE, Li Y, Gross CP, Scope and impact of financial conflicts of interest in biomedical research: a systematic review, in J Am Med Assoc, vol. 289, n. 4, 2003, pp. 454-65, DOI:10.1001/jama.289.4.454, PMID 12533125.
  91. ^ a b Bhandari M, Busse JW, Jackowski D, Montori VM, Schünemann H, Sprague S, Mears D, Schemitsch EH, Heels-Ansdell D, Devereaux PJ, Association between industry funding and statistically significant pro-industry findings in medical and surgical randomized trials, in Can Med Assoc J, vol. 170, n. 4, 2004, pp. 477-80, PMC 332713, PMID 14970094. URL consultato il 14 dicembre 2018 (archiviato dall'url originale il 30 agosto 2016).
  92. ^ Chapman SJ, Shelton B, Mahmood H, Fitzgerald JE, Harrison EM, Bhangu A, Discontinuation and non-publication of surgical randomised controlled trials: observational study, in BMJ, vol. 349, 2014, p. g6870, DOI:10.1136/bmj.g6870, PMC 4260649, PMID 25491195.
  93. ^ Ridker PM, Torres J, Reported outcomes in major cardiovascular clinical trials funded by for-profit and not-for-profit organizations: 2000-2005, in JAMA, vol. 295, n. 19, 2006, pp. 2270-4, DOI:10.1001/jama.295.19.2270, PMID 16705108.
  94. ^ Song Zhang, Jing Cao e C. Ahn, Calculating sample size in trials using historical controls, 23 giugno 2010.

Voci correlate

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Collegamenti esterni

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