La Strade Bianche 2021, quindicesima edizione della corsa, valida come terza prova dell'UCI World Tour 2021, si svolse il 6 marzo 2021 su un percorso totale di 184 km, con partenza e arrivo a Siena, in Italia. La vittoria fu appannaggio dell'olandese Mathieu van der Poel, che completò il percorso in 4h40'29", alla media di 39,361 km/h, precedendo il francese Julian Alaphilippe ed il colombiano Egan Bernal.
Sul traguardo di Siena 121 ciclisti, su 175 partiti dalla medesima località, hanno portato a termine la competizione.
La gara prende il via da Siena dal piazzale della Libertà di fronte alla Fortezza Medicea e si conclude come da tradizione in Piazza del Campo, per una distanza complessiva di 184 km. Seguendo una tradizione ormai consolidata si affrontano circa 63 i chilometri di strade sterrate suddivisi in undici settori. La corsa è caratterizzata, oltre che dallo sterrato, da un tracciato molto ondulato e accidentato caratterizzato da numerose curve e da una prima impegnativa ascesa con pendenze attorno al 10% all'interno del secondo tratto di sterrato. Poco dopo una impegnativa salita, su strada asfaltata, porta a Montalcino, 4 km con pendenza del 5%. L'ultimo tratto in sterrato, quello delle Tolfe, si conclude a 12 km dall'arrivo. Tuttavia la corsa prevede ancora una difficoltà altimetrica, spesso decisiva per determinare il vincitore, infatti a due km dal traguardo finale inizia la salita di Porta di Fontebranda con pendenze al 9%-10%, massima in via di Santa Caterina (16%) a 500 metri dallo striscione d'arrivo finale di Piazza del Campo.