Febuxostat
| Febuxostat | |
|---|---|
 | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C16H16N2O3S |
| Massa molecolare (u) | 316.374 g/mol |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 682-158-6 |
| Codice ATC | M04AA03 |
| PubChem | 134018 CID 134018 |
| DrugBank | DBDB04854 |
| SMILES | CC1=C(SC(=N1)C2=CC(=C(C=C2)OCC(C)C)C#N)C(=O)O |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 49% assorbimento |
| Legame proteico | 99% albumina |
| Metabolismo | Epatico |
| Emivita | 5-8 ore |
| Indicazioni di sicurezza | |
Febuxostat è un farmaco che si utilizza per ottenere un abbassamento dell'uricemia. È un inibitore della xantina ossidasi[1][2] ed è indicato nel trattamento della gotta e dell'iperuricemia cronica.
In uno studio di confronto fra febuxostat e allopurinolo è stato evidenziato che gli individui trattati con febuxostat presentavano livelli più bassi di acido urico, ma non c'era alcuna differenza nella quantità totale di attacchi acuti di gotta o nella comparsa di tofi gottosi.[3]
Una commissione del National British Institute per la Salute e l'Eccellenza Clinica (NICE) scrive:
«Overall, the Committee concluded that although febuxostat had been shown to be more effective than fixed-dose allopurinol in lowering serum uric acid concentration, it had not been shown to be clinically or cost effective compared with the more appropriate comparator of allopurinol up-titrated in accordance with established best clinical practice. However, it concluded that febuxostat should be recommended as an option for the management of chronic hyperuricaemia in gout for people who are intolerant of allopurinol (defined as adverse effects that are sufficiently severe to warrant its discontinuation, or to prevent full dose escalation for optimal effectiveness as appropriate within its marketing authorisation), or for whom allopurinol is contraindicated.»
«Nel complesso, il comitato ha concluso che, sebbene febuxostat ha dimostrato di essere più efficace in dose fissa dell'allopurinolo nel ridurre la concentrazione sierica di acido urico, non ha dimostrato di essere clinicamente o più conveniente rispetto a un più appropriato confronto di allopurinolo (titolato fino a 900 mg) secondo una prassi consolidata dalla migliore clinica. Tuttavia, ha concluso che febuxostat può essere opzione raccomandabile per la gestione della iperuricemia cronica nella gotta di persone che sono intolleranti all'allopurinolo (definito come effetti negativi che non sono sufficientemente gravi da giustificare la sua interruzione, o per evitare una escalation della dose completa per ottenere l'efficacia ottimale a seconda dei casi all'interno della sua autorizzazione all'immissione in commercio), o per i quali allopurinolo è controindicato.»
Meccanismo d'azione
[modifica | modifica wikitesto]Febuxostat è un inibitore non purinico, selettivo della xantina ossidasi. Il farmaco agisce bloccando in modo non competitivo il centro pterina molibdeno che è il sito attivo della xantina ossidasi. L'enzima xantina ossidasi è necessario per ossidare successivamente sia l'ipoxantina che la xantina ad acido urico. Ne consegue che febuxostat, inibendo la xantina ossidasi, riduce la produzione di acido urico.
Farmacocinetica
[modifica | modifica wikitesto]Febuxostat somministrato per via orale viene rapidamente assorbito raggiungendo picchi di concentrazione plasmatica nel giro di 1-1,5 ore. L'emivita del farmaco può raggiungere le 16 ore. Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso processi di coniugazione epatica (glucuronidazione: 22-44% della dose) e il metabolismo ossidativo (2-8%). L'eliminazione renale non sembra svolgere un ruolo significativo: solo l'1-6% della dose viene escreto immodificato per via renale.[2][5]
Usi clinici
[modifica | modifica wikitesto]Il farmaco è utilizzato nel trattamento dell'iperuricemia cronica con depositi di urato, nei soggetti con tofi gottosi[6] o in soggetti con artrite gottosa. Il suo utilizzo è particolarmente indicato nei soggetti allergici all'allopurinolo.[7][8]
Molti studi clinici di lungo e breve termine hanno dimostrato l'efficacia di febuxostat nel trattamento della gotta e nell'abbassamento dei livelli di acido urico. In questi studi febuxostat è risultato essere superiore all'allopurinolo nella riduzione dei livelli sierici di acido urico. Alcuni importanti studi in tal senso sono stati il FACT (Febuxostat versus Allopurinol Controlled Trial):[9] in cui i livelli sierici di urato sono stati ridotti di circa di 6,0 mg/dL nelle ultime tre rilevazioni mensili in una percentuale significativamente maggiore di pazienti con iperuricemia e gotta che ricevevano febuxostat 80 o 120 mg una volta al giorno rispetto a quelli trattati con allopurinolo 300 mg una volta al giorno. Lo studio, randomizzato e in doppio-cieco, aveva una durata di 52 settimane. Tali dati sono stati confermati da altri studi.[10] Risultati simili sono venuti dallo studio APEX (Allopurinol Placebo controlled Efficacy study of febuXostat) in cui febuxostat 80, 120 o 240 mg una volta al giorno si dimostrava significativamente superiore nell'abbassamento dell'acido urico rispetto all'allopurinolo 100 o 300 mg una volta al giorno. I farmaci nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato versus placebo, in pazienti con iperuricemia e gotta, aveva una durata di 28 settimane.[9]
Controindicazioni
[modifica | modifica wikitesto]Febuxostat è controindicato in tutti i soggetti che hanno già manifestato ipersensibilità al farmaco.
Effetti collaterali e indesiderati
[modifica | modifica wikitesto]I più frequenti effetti collaterali associati all'assunzione di febuxostat includono la nausea, la diarrea, vertigini, artralgie e cefalea. Con grande frequenza si riscontrano anche innalzamento degli enzimi epatici e rash.[11][12]
Dosi terapeutiche
[modifica | modifica wikitesto]In genere la dose orale raccomandata per febuxostat è di 40–80 mg una volta al giorno. In casi particolari il dosaggio può essere aumentato fino a 120 mg, sempre in unica somministrazione.
Nel caso si ricorra al farmaco per la profilassi delle riacutizzazioni della gotta è raccomandato trattare il paziente per almeno 6 mesi.
Non è necessario alcun aggiustamento della posologia se febuxostat è somministrato a paziente con insufficienza renale o epatica lieve o moderata.[13]
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ^ Okamoto K, Eger BT, Nishino T, Kondo S, Pai EF, Nishino T, An extremely potent inhibitor of xanthine oxidoreductase. Crystal structure of the enzyme-inhibitor complex and mechanism of inhibition, in J. Biol. Chem., vol. 278, n. 3, gennaio 2003, pp. 1848–55, DOI:10.1074/jbc.M208307200, PMID 12421831.
- ^ a b Becker MA, Kisicki J, Khosravan R, et al., Febuxostat (TMX-67), a novel, non-purine, selective inhibitor of xanthine oxidase, is safe and decreases serum urate in healthy volunteers, in Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids, vol. 23, n. 8-9, ottobre 2004, pp. 1111–6, DOI:10.1081/NCN-200027372, PMID 15571211.
- ^ Becker MA, Schumacher HR, Wortmann RL, et al., Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout, in N. Engl. J. Med., vol. 353, n. 23, dicembre 2005, pp. 2450–61, DOI:10.1056/NEJMoa050373, PMID 16339094.
- ^ (EN) www.nice.org.uk (PDF), su nice.org.uk, p. 22 (archiviato dall'url originale il 19 febbraio 2014).
- ^ Khosravan R, Grabowski BA, Wu JT, Joseph-Ridge N, Vernillet L, Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of febuxostat, a non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase, in a dose escalation study in healthy subjects, in Clin Pharmacokinet, vol. 45, n. 8, 2006, pp. 821–41, PMID 16884320.
- ^ Uh M, Reid G, Febuxostat efficacy in allopurinol-resistant tophaceous gout, in J Clin Rheumatol, vol. 17, n. 4, giugno 2011, pp. 204–6, DOI:10.1097/RHU.0b013e31821c0cae, PMID 21617552.
- ^ Hilmi BA, Asmahan MI, Rosman A, Use of newly available febuxostat in a case of chronic tophaceous gout contraindicated to allopurinol and probenecid, in Med. J. Malaysia, vol. 67, n. 1, febbraio 2012, pp. 125–6, PMID 22582566.
- ^ Jackson RL, Hunt B, Macdonald PA, The efficacy and safety of febuxostat for urate lowering in gout patients ≥65 years of age, in BMC Geriatr, vol. 12, n. 1, 2012, p. 11, DOI:10.1186/1471-2318-12-11, PMC 3368715, PMID 22436129.
- ^ a b Hair PI, McCormack PL, Keating GM, Febuxostat, in Drugs, vol. 68, n. 13, 2008, pp. 1865–74, PMID 18729537.
- ^ Schumacher HR, Becker MA, Wortmann RL, et al., Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial, in Arthritis Rheum., vol. 59, n. 11, novembre 2008, pp. 1540–8, DOI:10.1002/art.24209, PMID 18975369.
- ^ Love BL, Barrons R, Veverka A, Snider KM, Urate-lowering therapy for gout: focus on febuxostat, in Pharmacotherapy, vol. 30, n. 6, giugno 2010, pp. 594–608, DOI:10.1592/phco.30.6.594, PMID 20500048.
- ^ Edwards NL, Febuxostat: a new treatment for hyperuricaemia in gout, in Rheumatology (Oxford), 48 Suppl 2, maggio 2009, pp. ii15–ii19, DOI:10.1093/rheumatology/kep088, PMID 19447778.
- ^ Hoshide S, Takahashi Y, Ishikawa T, et al., PK/PD and safety of a single dose of TMX-67 (febuxostat) in subjects with mild and moderate renal impairment, in Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids, vol. 23, n. 8-9, ottobre 2004, pp. 1117–8, DOI:10.1081/NCN-200027377, PMID 15571212.
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