Endocannabinoidi

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Struttura dell'anandamide
Struttura del 2-arachidonoilglicerolo

Gli endocannabinoidi sono una classe di lipidi bioattivi. Essi hanno in comune la capacità di legarsi ai recettori cannabinoidi, gli stessi con cui interagiscono i fitocannabinoidi.
Il primo endocannabinoide ad essere stato identificato, nel 1992, è l'anandamide (AEA), seguito dal 2-arachidonoilglicerolo (2-AG). Più recentemente sono stati identificati almeno altri tre cannabinoidi endogeni: il 2-arachidonil-gliceril-etere (noladin, 2-AGE), un analogo strutturale del 2-AG, la virodamina e la N-arachidonoildopamina (NADA).

Questi mediatori lipidici, insieme con i recettori dei cannabinoidi e i correlati processi di sintesi, trasporto e degradazione, costituiscono il cosiddetto sistema endocannabinoide [1][2][3][4][5][6].

Mancando di una specifica affinità con i recettori CB1 e CB2[7] la palmitoiletanolamide (PEA), o altre n-aciletanolamine strutturalmente correlate, non possono essere considerate endocannabinoidi anche se è dimostrata una attività sinergica con i principali endocannabinoidi.[8][9]

Biosintesi e degradazione degli endocannabinoidi

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Meccanismi di biosintesi e degradazione degli endocannabinoidi

Gli endocannabinoidi vengono prodotti da molti tipi di cellule attraverso multiple vie biosintetiche. Vengono sintetizzati in risposta a molti stimoli ( on demand ) a partire da precursori fosfolipidici di membrana. Nei neuroni Il processo di biosintesi è attivato dalla depolarizzazione della membrana cellulare.
In particolare, per l'anandamide il meccanismo comunemente accettato prevede l'idrolisi enzimatica, catalizzata da una fosfolipasi di tipo D, di un precursore fosfolipidico, l'N-arachidonoil-fosfatidiletanolammina (NArPE).
I processi biosintetici che portano alla formazione del 2-arachidonoilglicerolo (2-AG) possono seguire meccanismi diversi, ma l'ipotesi più consistente è quella che prevede la formazione di un di-acil-glicerolo che viene poi idrolizzato a 2-AG attraverso l'azione di una fosfolipasi di tipo C [10].
Una volta sintetizzati, gli endocannabinoidi vengono immediatamente rilasciati dalla cellula e si legano ai recettori cannabinoidi presenti su cellule limitrofe o sulla stessa cellula che li ha prodotti, comportandosi così come mediatori autocrini o paracrini.
In particolare si è ipotizzato che gli endocannabinoidi si comportino da messaggeri retrogradi: sintetizzati nella cellula postsinaptica, andrebbero ad attivare i recettori CB1 degli assoni della cellula presinaptica.

Espletata la loro azione biologica, gli endocannabinoidi verranno inattivati mediante meccanismi di degradazione o di riciclo regolati enzimaticamente. Tali processi prevedono: (i) la “ricaptazione” (reuptake) per diffusione passiva attraverso la membrana cellulare o mediata da carrier specifico, (ii) l'idrolisi intracellulare enzimatica e (iii) il riciclo dei prodotti di idrolisi nei fosfolipidi di membrana. L'enzima responsabile dell'idrolisi dell'anandamide, la Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) [11], in alcune condizioni è responsabile anche dell'idrolisi del 2-AG per il quale, comunque, esistono anche altre idrolasi più o meno selettive.
Il noladin, la cui biosintesi non è stata ancora chiarita, e la cui struttura non consente l'idrolisi enzimatica, viene metabolizzato dopo la ricaptazione cellulare mediante incorporazione in fosfolipidi di membrana [12].

Ruolo fisiopatologico degli endocannabinoidi

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Quello degli endocannabinoidi costituisce un sistema di neuromodulazione in grado di regolare l'eccitabilità neuronale, mediante inibizione della comunicazione attraverso giunzioni comunicanti [13] o mediante interazioni con le trasmissioni GABA-ergica [14][15], serotonergica [16], glutamatergica [17] e dopaminergica [18].
Per conoscere compiutamente il ruolo fisio-patologico degli endocannabinoidi è necessario approfondire ulteriormente gli studi sull'argomento. Sulla base di ciò che è già noto si può comunque ipotizzare un ruolo centrale in numerose funzioni.

  • In particolare, è stato almeno parzialmente chiarito che le proprietà antiemetiche dei cannabinoidi sono da mettere in relazione al ruolo del sistema cannabinoide endogeno nella regolazione dei circuiti cerebrali del vomito [19].
  • Il coinvolgimento del sistema endocannabinoide nei meccanismi che modulano l'appetito è stato recentemente evidenziato da un significativo aumento dei livelli di endocannabinoidi in tre differenti modelli animali di obesità [20].
  • È stato evidenziato un coinvolgimento del sistema endocannabinoide endogeno nella modulazione della spasticità associata alla sclerosi multipla [21].
  • Sempre più numerose evidenze testimoniano la attività analgesica degli endocannabinoidi e le loro interazioni sinergiche con il sistema degli oppioidi endogeni[22][23][24][25][26].
  • Recentemente è stato ancora evidenziato il ruolo del sistema endocannabinoide nei processi che regolano la memoria con particolare attenzione alla fase di estinzione di memorie avverse. [27].
  • Un recente studio ha inoltre approfondito le proprietà anticonvulsivanti degli endocannabinoidi. In particolare l'anandamide si è rivelata efficace in un modello animale di epilessia, indicando che probabilmente l'attività convulsiva è modulata dal tono del sistema cannabinoide endogeno [28].
  • L'azione vasodilatatoria e ipotensiva degli endocannabinoidi è stata chiamata in causa nella genesi della ipotensione associata a shock emorragico ed endotossinico ma il loro esatto ruolo fisiopatologico deve essere ancora approfondito[29][30][31].
  • Esistono evidenze a sostegno di un ruolo degli endocannabinoidi nella regolazione dei processi riproduttivi: in particolare l'anandamide sembra giocare un ruolo cruciale nella regolazione della fertilità, nel processo di attecchimento dell'embrione e nella progressione della gestazione [32][33].
  • Gli endocannabinoidi sembrano avere un ruolo nella modulazione della risposta immunitaria [34][35][36] e potrebbero avere un ruolo terapeutico nelle malattie infiammatorie croniche intestinali [37].
  • Gli endocannabinoidi vengono prodotti per proteggere l'organismo da danni causati da varie situazioni patologiche, esercitando azione anti-ossidativa [38].
  • È possibile ipotizzare per tali molecole una funzione "anti-stress" simile e complementare a quella esercitata dalle endorfine sia a livello centrale che periferico.
  • Una menzione particolare merita, per concludere, il ruolo del sistema cannabinoide nella regolazione dei processi di proliferazione cellulare che sono alla base della crescita dei tumori [39].

Note

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  1. ^ Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992 Dec 18;258(5090):1946-9. Abstract
  2. ^ Di Marzo V, Fontana A. Anandamide, an endogenous cannabinomimetic eicosanoid: 'killing two birds with one stone'. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1995 Jul;53(1):1-11. Abstract
  3. ^ Mechoulam R, Fride E, Di Marzo V. Endocannabinoids. Eur J Pharmacol. 1998 Oct 16;359(1):1-18.Abstract
  4. ^ Di Marzo, Bisogno T, De Petrocellis L. Endocannabinoids: new targets for drug development. Curr Pharm Des. 2000 Sep;6(13):1361-80. Abstract
  5. ^ Porter AC, Felder CC. The endocannabinoid nervous system: unique opportunities for therapeutic intervention. Pharmacol Ther. 2001 Apr;90(1):45-60. Abstract
  6. ^ Hanuš L, Abu-Lafi S, Fride E, Breuer A, Vogel Z, Shalev DE, Kustanovich I, Mechoulam R. 2-arachidonyl glyceryl ether, an endogenous agonist of the cannabinoid CB1 receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Mar 27;98(7):3662-5.Full Text
  7. ^ (EN) S E O'Sullivan, Cannabinoids go nuclear: evidence for activation of peroxisome proliferator‐activated receptors, in British Journal of Pharmacology, vol. 152, n. 5, 2007-11, pp. 576–582, DOI:10.1038/sj.bjp.0707423. URL consultato il 26 aprile 2024.
  8. ^ (EN) Kent‐Olov Jonsson, Séverine Vandevoorde e Didier M Lambert, Effects of homologues and analogues of palmitoylethanolamide upon the inactivation of the endocannabinoid anandamide, in British Journal of Pharmacology, vol. 133, n. 8, 2001-08, pp. 1263–1275, DOI:10.1038/sj.bjp.0704199. URL consultato il 26 aprile 2024.
  9. ^ (EN) W‐Sv Ho, D A Barrett e M D Randall, ‘Entourage’ effects of N ‐palmitoylethanolamide and N ‐oleoylethanolamide on vasorelaxation to anandamide occur through TRPV1 receptors, in British Journal of Pharmacology, vol. 155, n. 6, 2008-11, pp. 837–846, DOI:10.1038/bjp.2008.324. URL consultato il 26 aprile 2024.
  10. ^ Di Marzo V, Deutsch DG. Biochemistry of the endogenous ligands of cannabinoid receptors. Neurobiol Dis. 1998 Dec;5(6 Pt B):386-404. Abstract
  11. ^ Cravatt BF, Giang DK, Mayfield SP, Boger DL, Lerner RA, Gilula NB. Molecular characterization of an enzyme that degrades neuromodulatory fatty-acid amides. Nature, (1996) 84:83-87. Abstract
  12. ^ Fezza F, Bisogno T, Minassi A, Appendino G, Mechoulam R, Di Marzo V. Noladin ether, a putative novel endocannabinoid: inactivation mechanisms and a sensitive method for its quantification in rat tissues. FEBS Lett. 2002 Feb 27;513(2-3):294-8. Abstract
  13. ^ Venance L, Piomelli D, Glowinski J, Giaume C. Inhibition by anandamide of gap junctions and intercellular calcium signalling in striatal astrocytes. Nature. 1995 Aug 17;376(6541):590-4. Abstract
  14. ^ Tsou K, Brown S, Sanudo-Pena MC, Mackie K, Walker JM. Immunohistochemical distribution of cannabinoid CB1 receptors in the rat central nervous system. Neuroscience. 1998 Mar;83(2):393-411. Abstract
  15. ^ Katona I, Sperlagh B, Sik A, Kafalvi A, Vizi ES, Mackie K, Freund TF. Presynaptically located CB1 cannabinoid receptors regulate GABA release from axon terminals of specific hippocampal interneurons. J Neurosci. 1999 Jun 1;19(11):4544-58.Full Text
  16. ^ Cheer JF, Cadogan AK, Marsden CA, Fone KC, Kendall DA. Modification of 5-HT2 receptor mediated behaviour in the rat by oleamide and the role of cannabinoid receptors. Neuropharmacology. 1999 Apr;38(4):533-41. Abstract
  17. ^ Hampson AJ, Bornheim LM, Scanziani M, Yost CS, Gray AT, Hansen BM, Leonoudakis DJ, Bickler PE. Dual effects of anandamide on NMDA receptor-mediated responses and neurotransmission. J Neurochem. 1998 Feb;70(2):671-6.Abstract
  18. ^ Beltramo M, de Fonseca FR, Navarro M, Calignano A, Gorriti MA, Grammatikopoulos G, Sadile AG, Giuffrida A, Piomelli D. Reversal of dopamine D(2) receptor responses by an anandamide transport inhibitor. J Neurosci. 2000 May 1;20(9):3401-7. Full Text
  19. ^ Darmani NA. Delta(9)-tetrahydrocannabinol and synthetic cannabinoids prevent emesis produced by the cannabinoid CB(1) receptor antagonist/inverse agonist SR 141716A. Neuropsychopharmacology 2001 Feb;24(2):198-203 Abstract
  20. ^ Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Batkai S, Jarai Z, Fezza F, Miura GI, Palmiter RD, Sugiura T, Kunos G. Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature. 2001 Apr 12;410(6830):822-5. Abstract
  21. ^ Baker D et al Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model. Nature 2000;404: 84 - 87 Abstract
  22. ^ Richardson JD, Aanonsen L, Hargreaves KM.Antihyperalgesic effects of spinal cannabinoids. Eur J Pharmacol. 1998 Mar 19;345(2):145-53. Abstract
  23. ^ Meng ID, Manning BH, Martin WJ, Fields HL. An analgesia circuit activated by cannabinoids. Nature. 1998 Sep 24;395(6700):381-3. Abstract
  24. ^ Calignano A, La Rana G, Giuffrida A, Piomelli D. Control of pain initiation by endogenous cannabinoids. Nature, (1998) 394:277-281. Abstract
  25. ^ Welch SP, Eads M. Synergistic interactions of endogenous opioids and cannabinoid systems. Brain Res. 1999 Nov 27;848(1-2):183-90. Abstract
  26. ^ Cravatt BF, Lichtman AH. The endogenous cannabinoid system and its role in nociceptive behavior. Neurobiol. 2004 Oct;61(1):149-60. Abstract
  27. ^ Marsicano G, Wotjak CT, Azad SC, Bisogno T, Rammes G, Cascio MG, Hermann H, Tang J, Hofmann C, Zieglgansberger W, Di Marzo V, Lutz B. The endogenous cannabinoid system controls extinction of aversive memories. Nature. 2002 Aug 1;418(6897):530-4. Abstract
  28. ^ Wallace MJ, Martin BR, DeLorenzo RJ. Evidence for a physiological role of endocannabinoids in the modulation of seizure threshold and severity. Eur J Pharmacol. 2002 Oct 11;452(3):295-301. Abstract
  29. ^ Wagner JA, Varga K, Ellis EF, Rzigalinski BA, Martin BR, Kunos G. Activation of peripheral CB1 cannabinoid receptors in haemorrhagic shock. Nature, (1997) 390:518-521. Abstract
  30. ^ Varga K, Wagner JA, Bridgen DT, Kunos G. Platelet- and macrophage-derived endogenous cannabinoids are involved in endotoxin-induced hypotension. FASEB J, (1998) 12:1035-1044. Full Text
  31. ^ Randall MD, Kendall DA, O'Sullivan S. The complexities of the cardiovascular actions of cannabinoids. Br J Pharmacol. 2004 May;142(1):20-6. Abstract
  32. ^ Schmid PC, Paria BC, Krebsbach RJ, Schmid HH, Dey SK. Changes in anandamide levels in mouse uterus are associated with uterine receptivity for embryo implantation. Proc Natl Acad Sci USA, (1997) 94:4188-4192. Full Text
  33. ^ Maccarrone M, Barboni B, Paradisi A, Bernabo N, Gasperi V, Pistilli MG, Fezza F, Lucidi P, Mattioli M. Characterization of the endocannabinoid system in boar spermatozoa and implications for sperm capacitation and acrosome reaction. J Cell Sci. 2005 Oct 1;118(Pt 19):4393-404.
  34. ^ Bisogno T, Maurelli S, Melck D, De Petrocellis L, Di Marzo V. Biosynthesis, uptake, and degradation of anandamide and palmitoylethanolamide in leukocytes. J Biol Chem, (1997) 272:3315-3323. Full text Archiviato il 28 agosto 2005 in Internet Archive.
  35. ^ M. Salzet, C. Breton, T. Bisogno and V. Di Marzo“Comparative biology of the endocannabinoid system. Possible role in the immune response” ,Eur. J. Biochem.(2000), 267, 4917-4927
  36. ^ Croxford JL, Yamamura T. Cannabinoids and the immune system: potential for the treatment of inflammatory diseases? J Neuroimmunol. 2005 Sep;166(1-2):3-18. Full Text
  37. ^ Wright K et al. Differential expression of cannabinoid receptors in the human colon: cannabinoids promote epithelial wound healing. Gastroenterology 2005;129(2):437-53
  38. ^ Marsicano G, Moosmann B, Hermann H, Lutz B, Behl C. Neuroprotective properties of cannabinoids against oxidative stress: role of the cannabinoid receptor CB1. J Neurochem. 2002 Feb;80(3):448-56. Abstract
  39. ^ Bifulco M, Di Marzo V. Targeting the endocannabinoid system in cancer therapy: a call for further research. Nat Med. 2002 Jun;8(6):547-50. Abstract

Bibliografia

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  • Croxford JL, Yamamura T. Cannabinoids and the immune system: potential for the treatment of inflammatory diseases ? J Neuroimmunol. 2005 166(1-2): 3-18 Full Text
  • Di Marzo V. and De Petrocellis L. The endogenous cannabinoid system: chemistry, biochemistry and physiology Internet J. Sci-Biol. Chem. 1997; 1: Full Text
  • Hanuš L., Gopher A., Almog S., Mechoulam R.: Two new unsaturated fatty acid ethanolamides in brain that bind to the cannabinoid receptor. J. Med. Chem. 1993; 36: 3032-3034
  • Huang S. M., Bisogno T., Trevisani M., Al-Hayani A., De Petrocellis L., Fezza F., Tognetto M., Petros T. J., Krey J. F., Chu C. J., Miller J. D., Davies S. N., Geppetti P., Walker J. M., Di Marzo V. An endogenous capsaicin-like substance with high potency at recombinant and native vanilloid VR1 receptors. PNAS 2002; 99: 8400-8405
  • Milman G., Maor Y., Abu-Lafi S., Horowitz M., Gallily R., Batkai S., Mo F. M., Offertaler L., Pacher P., Kunos G., Mechoulam R. N-arachidonoyl L-serine, an endocannabinoid-like brain constituent with vasodilatory properties. PNAS 2006; 103(7): 2428-2433
  • Offertaler L., Mo F. M., Batkai S., Liu J., Begg M., Razdan R. K., Martin B. R., Bukoski R. D., Kunos G. Selective ligands and cellular effectors of a G protein-coupled endothelial cannabinoid receptor. Mol. Pharmacol. 2003; 63 (3), 699-705
  • Porter A.C., Sauer J.M., Knierman M.D., Becker G.W., Berna M.J., Bao J.Q., Nomikos G.G., Carter P., Bymaster F.P., Leese A.B., Felder C.C. Characterization of a novel endocannabinoid, virodhamine, with antagonist activity at the CB1 receptor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 301(3): 1020-1024

Voci correlate

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Collegamenti esterni

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