Sorafenib

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Sorafenib
Nome IUPAC
4-[4-[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoilammino] phenossi]-N-metil-pyridine-2-carbossamide
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C21H16ClF3N4O3
Massa molecolare (u)	464,825
Numero CAS	284461-73-0
Numero EINECS	608-209-4
Codice ATC	L01XE05
PubChem	216239
DrugBank	DBDB00398
SMILES	CNC(=O)C1=NC=CC(=C1)OC2=CC=C(C=C2)NC(=O)NC3=CC(=C(C=C3)Cl)C(F)(F)F
Dati farmacologici
Modalità di somministrazione	Orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità	38–49%
Metabolismo	Epatico, ossidazione e glucuronidazione mediate rispettivamente da CYP3A4 e UGT1A9
Emivita	25–48 ore
Escrezione	Feci (77%) e urine (19%)
Indicazioni di sicurezza
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Il sorafenib (BAY 43-9006) è un farmaco approvato per il trattamento del tumore del rene e del tumore del fegato (carcinoma epatocellulare)^[1] in fase avanzata. Esso è co-prodotto e co-distribuito dalla Bayer e dalla Onyx Pharmaceuticals con il nome di Nexavar.

Il sorafenib è una piccola molecola capace di fungere da inibitore di molti recettori con attività chinasica (VEGFR e PDGFR) e delle Raf chinasi (con maggiore avidità di C-Raf e B-Raf) ^[2][3] Queste chinasi sono sovra espresse in molti dei pathway molecolari coinvolti nella trasformazione delle cellule normali in cellule tumorali. Questi pathway includono Raf chinasi, PDGF (fattore di crescita derivato dalle piastrine), VEGF e c-Kit il recettore per il fattore di staminalità cellulare.

Il sorafenib è in grado di bersagliare ed inibire il pathway Raf/Mek/Erk (o pathway delle MAP chinasi).^[4]

Il sorafenib inibisce alcune chinasi intracellulari in serina/treonina (ad esempio C-Raf, B-Raf sia wild type che mutato, eccetera).^[5]

Il sorafenib è stato approvato negli Stati Uniti dalla FDA (Food and Drug Administration) (FDA) nel Dicembre del 2005,^[6] ed ha ricevuto l'autorizzazione al commercio in Europa nel Luglio del 2006,^[7] per l'uso nel trattamento del carcinoma renale in stadio avanzato.

La commissione Europea ha garantito l'autorizzazione al commercio del farmaco per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma epatocellulare, la forma più comune di tumore del fegato, nell'Ottobre del 2007,^[8] e l'approvazione della FDA per questo utilizzo è avvenuta nel Novembre del 2007, per il trattamento del HCC inoperabile chirurgicamente^[9].

Nel Novembre 2009, il Regno Unito (l'ente responsabile è il NICE) ha rifiutato di includere l'uso del farmaco nel proprio sistema sanitario nazionale in Inghilterra, Galles ed Irlanda del Nord a causa del fatto che la sua efficacia (il farmaco aumenta l'aspettativa di vita dei pazienti affetti dalla forma avanzata del tumore epatico di circa 3 mesi) non giustifica il prezzo elevato, che arriva a circa 3000 sterline per paziente al mese^[10]. In Scozia il farmaco non ha ricevuto l'approvazione dal consorzio della medicina scozzese per l'uso all'interno del sistema sanitario scozzese per la stessa ragione^[10].

Nel Marzo del 2012, l'ufficio Indiano ha garantito ad una compagnia domestica, la Natco Pharma, una licenza per produrre un Sorafenib generico, abbassandone il prezzo del 97%^[11]. La Natco Pharma pagherà ancora un 6% alla Bayer^[12][13]. In base al Indian Patents Act, 2005 ed agli accordi dell'organizzazione mondiale del commercio (TRIPS), il governo può concedere una licenze compulsoria quando un farmaco non è disponibile ad un prezzo affrontabile^[14].

In un articolo del The New England Journal of Medicine, pubblicato nel Gennaio del 2007, si è mostrato che il trattamento farmacologico, rispetto al placebo, prolungava la sopravvivenza di pazienti affetti da cancro renale a cellule chiare in stadio avanzato. La sopravvivenza globale mediana dei pazienti è stata di 5.5 mesi nel gruppo trattato con il sorafenib e di 2.8 mesi per il gruppo trattato con il placebo^[15]

In uno studio i pazienti con carcinoma del rene stadio IV erano stati trattati con neurochirurgia, radioterapia e Sorafenib ^[16].

I risultati dello studio SHARP ^[17] hanno mostrato l'efficacia del sorafenib nel carcinoma epatocellulare. Si è osservato che la sopravvivenza mediana dei pazienti affetti dalla malattia aumentava del 44% nei gruppi trattati con il farmaco rispetto a quelli trattati con il placebo. Sia la sopravvivenza media che il periodo di progressione mostravano un incremento di 3 mesi. Non vi era una differenza nelle misurazioni della qualità della vita, probabilmente a causa della tossicità del sorafenib e dei sintomi legati alla progressione della malattia epatica. È importante tenere conto che questo studio ha incluso solamente pazienti con cirrosi di classe A secondo la scala Child-Pugh (la più tenue). A causa di questo studio il sorafenib ha ottenuto l'approvazione della FDA per il trattamento del carcinoma epatocellulare in fase avanzata ^[5].

In uno studio randomizzato di fase 2, in doppio cieco, combinante il sorafenib con la doxorubicina, il tempo di progressione media non era significativamente aumentato in comparazione con la doxorubicina da sola in pazienti affetti da carcinoma epatocellulare in fase avanzata. La durata media della sopravvivenza totale era significativamente più lunga nei pazienti che ricevevano sorafenib e doxorubicina insieme rispetto a quelli che ricevevano solo doxorubicina ^[5]. Uno studio di fase 2 prospettico che ha incluso pazienti con carcinoma epatocellulare non trattabile chirurgicamente ha concluso che la combinazione di sorafenib e DEB-TACE può essere impiegata in pazienti con epatocarcinoma non resecabile ^[18]

Vi è uno studio farmacologico di fase 3 (Novembre, 2009) per l'uso del sorafenib nel cancro alla tiroide non responsivo ad altri trattamenti^[19].

In alcuni tipi di tumore al polmone (carcinoma a cellule squamose), l'assunzione di sorafenib in contemporanea a paclitaxel e carboplatino potrebbe essere dannosa per i pazienti^[20].

Vi è uno studio clinico in fase I/II alla clinica Mayo ^[21] sull'utilizzo del sorafenib e del CCI-779 (temsirolimus) per il glioblastoma ricorrente.

Gli effetti collaterali del sorafenib comuni includono: rash cutaneo, sindrome della mano-piede, diarrea ed ipertensione. È stato riportato un caso di colore giallo diffuso della pelle^[22]. Il sorafenib è stato anche implicato nello sviluppo della sindrome di leucoencefalopatia posteriore e nella eritrocitosi reversibile^[23].

• Carcinoma epatocellulare

• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su sorafenib

• Nexavar.com – Manufacturer's website
• Prescribing Information – includes data from the key studies justifying the use of sorafenib for the treatment of kidney cancer (particularly clear cell renal cell carcinoma, which is associated with the von Hippel-Lindau gene)
• Patient Information from FDA (PDF), su fda.gov.
• Sorafenib in Treating Patients With Soft Tissue Sarcomas, su cancer.gov. URL consultato il 18 settembre 2013 (archiviato dall'url originale il 7 ottobre 2006).
• Sorafenib bound to proteins in the PDB
• Sorafenib Sunitinib differences – diagram, su healthvalue.net. URL consultato il 18 settembre 2013 (archiviato dall'url originale il 30 ottobre 2013).
• Template:ClinicalTrialsGov – Sorafenib and Anastrozole in Treating Postmenopausal Women With Metastatic Breast Cancer
• Cipla launches Nexavar generic at 1/10 of Bayer's price, su moneycontrol.com.

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