Fermentazione omolattica

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La fermentazione omolattica è, insieme alla fermentazione alcolica, un processo per il rifornimento anaerobico di NAD⁺ nelle cellule.

Affinché la glicolisi possa continuare, il NAD⁺, presente nelle cellule in quantità limitata, deve essere riciclato dopo la sua riduzione a NADH da parte della gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi (GAPDH). In presenza di ossigeno, gli equivalenti riducenti del NADH sono passati nei mitocondri per la riossidazione. In condizioni anaerobiche, d'altro canto, il NAD⁺ viene rigenerato mediante la riduzione del piruvato. Questa operazione può essere svolta sia mediante la fermentazione alcolica sia mediante la fermentazione omolattica.

Nei muscoli, particolarmente durante un'intensa attività fisica quando la domanda di ATP è elevata e l'ossigeno è scarso, la lattato deidrogenasi (LDH) catalizza l'ossidazione del NADH da parte del piruvato a dare NAD⁺ e lattato. Questa reazione è spesso classificata come l'undicesima reazione della glicolisi: la lattato deidrogenasi, come gli altri enzimi NAD⁺ -dipendenti, catalizza la reazione con assoluta stereospecificità: l'idrogeno pro-R del C4 del NADH viene stereospecificatamente trasferito alla faccia re del C2 del piruvato a dare L-lattato (o S-lattato). Questa reazione rigenera il NAD⁺ che può ripartecipare alla reazione glicolitica catalizzata dalla GAPDH.

I mammiferi possiedono due differenti tipi di subunità della LDH, la subunità M e la H, che insieme formano cinque isozimi tetramerici: M4, M3H, M2H2, MH3 e H4. Sebbene queste forme ibride siano presenti nella maggior parte dei tessuti, le subunità H predominano nei tessuti aerobici come il muscolo cardiaco, mentre le subunità M nei tessuti che sono soggetti a condizioni anaerobiche quali il muscolo scheletrico e il fegato. La LDH H4 ha un basso valore di km per il piruvato ed è inibita allostericamente da alti livelli di questo metabolita, mentre l'isozima M4 ha un alto valore di km per il piruvato e non viene da esso inibita. Gli altri isoenzimi hanno proprietà intermedie che variano con il rapporto dei due tipi di subunità. È stato quindi proposto, sebbene non senza disaccordo, che la LDH di tipo H è meglio adatta a catalizzare l'ossidazione del lattato a piruvato, mentre la LDH di tipo M è meglio adatta a catalizzare la reazione inversa.

La struttura cristallografica ai raggi X della LDH H4 di suino in complesso con S-lac-NAD⁺ (un analogo bisubstrato dove l'atomo C3 del lattato è covalentemente legato all'atomo C4 dell'anello nicotinammidico del NAD⁺) è stata determinata da Michael Rossmann. Sulla base di questa struttura e delle prove enzimologiche, Rossmann propose il seguente meccanismo per la riduzione del piruvato da parte della lattato deidrogenasi: l'idruro pro-R è trasferito dal C4 dell'anello nicotinammidico del NADH al C2 del piruvato con il concomitante trasferimento di un protone dalla porzione imidazolica dell'His195 all'O2 del piruvato, dando NAD⁺ e lattato.

Il trasferimento del protone è facilitato dalle interazioni repulsive con la catena laterale carica positivamente dell'Arg109. Queste interazioni servono anche ad orientare i

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