La tossicità sistemica da anestetici locali, o LAST (Local Anesthetics Systemic Toxicity) è una reazione avversa potenzialmente mortale che può verificarsi dopo la somministrazione di anestetici locali: una concentrazione plasmatica di anestetici locali a livello sovra-terapeutico ha effetti avversi sul sistema nervoso centrale e cardiovascolare.^[1]

Gli anestetici locali sono generalmente sicuri ed efficaci se utilizzati limitatamente al sito interessato (infiltrazione di tessuti, vicino a un nervo o a un plesso nervoso); si manifestano segni di tossicità se una grande quantità di anestetico locale raggiunge la circolazione sanguigna (per iniezione intravascolare o assorbimento vascolare).^[2]

Gli anestetici locali bloccano il flusso di ioni sodio attraverso i canali del sodio voltaggio-dipendenti; questo blocco nervoso si verifica nel lato intracellulare e quindi dapprima le molecole devono attraversare il doppio strato lipidico. Gli anestetici bloccano anche i canali del calcio e altri canali, enzimi e recettori, inclusa la carnitina-acilcarnitina traslocasi nei mitocondri.^[2]

Il SNC è più sensibile alla tossicità rispetto a quello cardiovascolare, pertanto i sintomi del SNC precedono i sintomi cardiologici; gli anestetici locali influenzano l'equilibrio tra le vie inibitorie ed eccitatorie del sistema nervoso centrale. I segni e sintomi neurologici variano tra l'eccitazione iniziale (per primo si verifica il blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti dei neuroni corticali inibitori) e la depressione, più tardiva. Circa il 40% di LAST si presentano come una crisi epilettica improvvisa e rapida, che progredisce fino all'arresto cardiaco; con alte dosi di anestetici locali, o per iniezione intravascolare, i sintomi prodromici del SNC possono essere assenti e la prima manifestazione può direttamente essere la tossicità cardiovascolare, con anomalie della conduzione cardiaca, diminuita contrattilità cardiaca e diminuzione delle resistenze vascolari sistemiche.^[1][2]

L'introduzione della cocaina come primo anestetico locale, alla fine del XIX secolo, fece rilevare effetti sulla sua tossicità sistemica: convulsioni, insufficienza respiratoria, effetti cardiaci. Spesso la tossicità sistemica veniva trattata con caffeina, ammoniaca o etere.^[2] Lo sviluppo della procaina nel 1904 non risolse il problema della tossicità sistemica.^[2]

La sintesi di anestetici locali liposolubili ad azione prolungata come la bupivacaina alla fine degli anni 50 portò al ritorno di LAST letali: la morte cardiovascolare associata a LAST era particolarmente resistente alle manovre di rianimazione, come l'uso di vasopressori (come l'adrenalina) o la defibrillazione.^[2]