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Incentivi primari
Girl drinking water
Acqua
Couple kissing
Amore e sesso 		Selection of foods
Cibi
Mother and newborn infant
Allattamento

Il sistema di ricompensa è un gruppo di strutture neurali responsabili della motivazione, dell'apprendimento associativo e delle emozioni positive, in particolare quelle che coinvolgono il piacere come componente fondamentale (ad esempio, gioia, euforia ed estasi)[1][2].

La ricompensa è la proprietà attraente e motivazionale di uno stimolo che induce un comportamento appetitivo, noto anche come comportamento di approccio o comportamento di consumazione.[1] Nella descrizione di uno stimolo gratificante (ovvero, una ricompensa), una review della letteratura sulle neuroscienze della ricompensa ha sottolineato che "qualsiasi stimolo, oggetto, evento, attività o situazione che ha il potenziale per farci avvicinare e consumare è per definizione una ricompensa".[1] Nel condizionamento operante, gli stimoli gratificanti funzionano come rinforzi positivi;[1] È vera anche la dichiarazione contraria: i rinforzi positivi sono gratificanti.[1]

Le ricompense primarie sono quelle necessarie per la sopravvivenza di sé stessi e della prole, e comprendono le ricompense omeostatiche (ad esempio, il cibo) e riproduttive (ad esempio, il sesso e gli investimenti parentali).[1][3]

Le ricompense intrinseche sono ricompense incondizionate: sono attraenti e motivano il comportamento perché sono intrinsecamente piacevoli.[1]

Le ricompense estrinseche (ad esempio, il denaro) sono ricompense condizionate: sono attraenti e motivano il comportamento, ma non sono intrinsecamente piacevoli.[1] Le ricompense estrinseche derivano il loro valore motivazionale dal risultato di un'associazione indotta (cioè condizionata) con ricompense intrinseche.[1] Tuttavia possono anche suscitare piacere (ad esempio, vincere alla lotteria) dopo essere state condizionate con ricompense intrinseche.[1]

Definizione

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Nelle neuroscienze, il sistema di ricompensa è un insieme di strutture cerebrali e percorsi neuronali che sono responsabili della cognizione legata alla ricompensa, incluso l'apprendimento associativo (principalmente condizionamento classico e rinforzo operante), la salienza dell'incentivo (cioè la motivazione e il desiderio o craving) e le emozioni con valenza positiva, in particolare le emozioni che coinvolgono il piacere[1][2].

I termini comunemente usati per descrivere il comportamento correlato alla componente di desiderio ("wanting") della ricompensa includono comportamento appetitivo, comportamento di approccio, comportamento preparatorio, comportamento strumentale, comportamento anticipatorio e ricerca [10]. I termini comunemente usati per descrivere il comportamento correlato alla componente di gradimento o di piacere ("liking") della ricompensa includono comportamento consumatorio e comportamento di appropriazione[8].

Le tre funzioni principali delle ricompense sono la loro capacità di:

  1. produrre apprendimento associativo (cioè, condizionamento classico e rinforzo operante);[1]
  2. influenzare il processo decisionale e indurre comportamenti di approccio (attraverso l'assegnazione di salienza motivazionale a stimoli gratificanti);[1]
  3. suscitare emozioni a valenza positiva, in particolare piacere.[1]

Anatomia

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Le strutture cerebrali che compongono il sistema di ricompensa sono all'interno del circuito corteccia-gangli basali-talamo;[9] i gangli della base guidano l'attività del circuito all'interno del sistema di ricompensa[9]. La maggior parte delle cellule che collegano le strutture all'interno del sistema di ricompensa sono interneuroni glutamatergici, GABAergici, neuroni medio spinosi, e neuroni a proiezione dopaminergica,[9][10] anche se contribuiscono altri tipi di neuroni di proiezione (ad esempio, i neuroni di proiezione oressinergici). Il sistema di ricompensa comprende l'area tegmentale ventrale, lo striato ventrale (in primo luogo il nucleus accumbens, ma anche il tubercolo olfattivo), lo striato dorsale (vale a dire, il nucleo caudato e putamen), la substantia nigra (vale a dire, la pars compacta e la pars reticulata), la corteccia prefrontale, la corteccia cingolata anteriore, la corteccia insulare, l'ippocampo, l'ipotalamo (in particolare, il nucleo oressinergico nell'ipotalamo laterale), il talamo (più nuclei), il nucleo subtalamico, il globo pallido (sia esterno che interno), il pallido ventrale, il nucleo parabrachiale, l'amigdala, e il resto della amigdala estesa.[2][9][11][12][13]

Tra i percorsi che collegano le strutture nel circuito corteccia-gangli basali-talamo, il gruppo di neuroni conosciuti come la via dopaminergico-mesolimbica, che collegano la zona ventrale tegmentale (VTA) al nucleus accumbens (NAcc), insieme ai neuroni GABAergici D1, è una componente fondamentale del sistema di ricompensa, direttamente coinvolta nella percezione immediata della componente motivazionale di una ricompensa (vale a dire, il "wanting").[4][14] La maggior parte delle vie della dopamina (per esempio, i neuroni che utilizzano il neurotrasmettitore dopamina per trasmettere un segnale ad altre strutture) che hanno origine nella VTA fanno parte del sistema di ricompensa;[9] in questi percorsi, la dopamina agisce sui recettori D1 o D2, per stimolare (con i D1) o inibire (con i D2) la produzione di cAMP.[15] I neuroni GABAergici medio spinosi dello striato fanno parte del sistema di ricompensa.[9] I nuclei di proiezione glutammatergica nel nucleo subtalamico, la corteccia prefrontale, l'ippocampo, il talamo, e l'amigdala si collegano ad altre parti del sistema di ricompensa attraverso la via del glutammato.[9] Il fascio proencefalico mediale, che si compone di neuroni monoaminici che proiettano da diversi nuclei distinti, fa parte anch'esso del sistema di ricompensa.

Esistono due teorie riguardo all'attività del nucleus accumbens nella generazione del piacere e del desiderio. L'ipotesi di inibizione (o iperpolarizzazione) propone che il nucleus accumbens eserciti effetti inibitori tonici su strutture a valle come il pallidum ventrale, l'ipotalamo o l'area tegmentale ventrale, e che nell'inibire gli MSNs nel nucleus accumbens (NAcc), queste strutture siano eccitate, "causando" comportamenti correlati alla ricompensa. Mentre gli agonisti dei recettori GABAergici sono in grado di suscitare reazioni di "gradimento" e "desiderio" nel nucleus accumbens, gli input glutaminergici dell'amigdala basolaterale, dell'ippocampo ventrale e della corteccia prefrontale mediale possono guidare la salienza degli incentivi. Tuttavia, mentre la maggior parte degli studi rileva che i neuroni del NAcc riducono l'attività in risposta alla ricompensa, una serie di studi trova la risposta opposta. Ciò ha portato alla proposta dell'ipotesi di disinibizione (o depolarizzazione), che propone che l'eccitazione dei neuroni del NAcc, o almeno certi sottoinsiemi, guidino il comportamento correlato alla ricompensa.[2][16][17]

Dopo quasi 50 anni di ricerca sulla stimolazione cerebrale della ricompensa (brain stimulation reward, BSR), gli esperti hanno certificato che dozzine di siti nel cervello sono coinvolti nei meccanismi dell'autostimolazione intracranica. Le regioni includono l'ipotalamo laterale e i fasci del proencefalo mediale, che sono particolarmente efficaci. La stimolazione attiva le fibre che formano i percorsi ascendenti; le vie ascendenti includono la via mesolimbica della dopamina, che si proietta dall'area tegmentale ventrale al nucleus accumbens. Esistono diverse spiegazioni sul motivo per cui la via mesolimbica della dopamina è fondamentale per i circuiti che mediano la ricompensa. Innanzitutto, vi è un marcato aumento del rilascio di dopamina dalla via mesolimbica quando gli animali si impegnano nell'autostimolazione intracranica.[18] In secondo luogo, gli esperimenti indicano costantemente che la ricompensa ottenuta dalla stimolazione del cervello stimola il rinforzo di percorsi normalmente attivati da ricompense naturali, e la ricompensa del farmaco o l'auto-stimolazione intracranica possono esercitare un'attivazione più potente dei meccanismi di ricompensa naturali, perché attivano il centro di ricompensa direttamente piuttosto che attraverso i nervi periferici.[18][19][20] Terzo, quando agli animali vengono somministrati farmaci che creano dipendenza o si impegnano in comportamenti naturalmente gratificanti, come l'alimentazione o l'attività sessuale, c'è un marcato rilascio di dopamina nel nucleus accumbens.[18] Tuttavia, la dopamina non è l'unica sostanza del cervello implicato nel sistema di ricompensa.

Centri del piacere

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Il piacere è un componente della ricompensa, ma non tutte le ricompense sono piacevoli (ad esempio, il denaro non suscita piacere a meno che questa risposta non sia condizionata)[1]. Gli stimoli che sono naturalmente piacevoli e, quindi, attraenti, sono noti come ricompense intrinseche, mentre gli stimoli che sono attraenti e motivano il comportamento di avvicinamento, ma non sono intrinsecamente piacevoli, sono definiti ricompense estrinseche.[1] Le ricompense estrinseche (ad es. il denaro) sono gratificanti come risultato di un'associazione appresa con una ricompensa intrinseca.[1] In altre parole, le ricompense estrinseche funzionano come calamite motivazionali che suscitano reazioni di "volere", ma non di "piacere", una volta acquisite.[1]

Il sistema di ricompensa contiene centri di piacere, o hotspot edonici - cioè strutture cerebrali che mediano il piacere o reazioni da ricompense intrinseche. Gli hotspot edonici sono stati identificati in sottocomponenti all'interno del guscio del nucleus accumbens, nel globo pallido ventrale, nel nucleo parabrachiale, nella corteccia orbitofrontale (OFC) e nella corteccia insulare.[2][13][21]

Gli hotspot edonici sono funzionalmente collegati, in quanto l'attivazione di un hotspot determina il reclutamento degli altri, come indicato dall'espressione indotta del c-Fos, un gene immediato precoce. Inoltre, l'inibizione di un hotspot provoca l'indebolimento degli effetti dell'attivazione di un altro hotspot[2][21]. Pertanto, l'attivazione simultanea di ogni hotspot edonico all'interno del sistema di ricompensa è ritenuta necessaria per generare la sensazione di un'euforia intensa[22].

Desiderio

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Regolazione delle reazioni appetitive e difensive nel guscio del nucleus accumbens. (Sopra) Il blocco dell'AMPA richiede il funzionamento di D1 per produrre comportamenti motivati, indipendentemente dalla valenza, e il funzionamento di D2 per produrre comportamenti difensivi. L'agonismo del GABA, d'altra parte, non richiede la funzione del recettore della dopamina. (Sotto) l'espansione delle regioni anatomiche che producono comportamenti difensivi sotto stress e comportamenti appetitivi nell'ambiente domestico prodotti dall'antagonismo dell'AMPA. Questa flessibilità è meno evidente con l'agonismo del GABA.[16]

La salienza dell'incentivo è l'attributo "wanting" o "desiderio" dello stimolo, che include una componente motivazionale, assegnata allo stimolo gratificante dal guscio del nucleus accumbens (NAcc)[1][23][24]. Il grado di neurotrasmissione della dopamina nel guscio NAcc dalla via mesolimbica è altamente correlato con l'entità della salienza dell'incentivo per gli stimoli gratificanti.

L'attivazione della regione dorsorostrale del nucleus accumbens correla con l'aumento del desiderio senza aumenti concomitanti del gradimento[25]. Tuttavia, la neurotrasmissione dopaminergica nel guscio del nucleus accumbens è responsabile non solo della salienza motivazionale appetitiva (cioè la salienza incentivante) verso stimoli gratificanti, ma anche di una salienza motivazionale avversiva, che dirige il comportamento lontano da stimoli indesiderabili[26][27][28]. Nello striato dorsale, l'attivazione dei recettori D1 che esprimono i MSN produce una salienza incentivante appetitiva, mentre l'attivazione dei recettori D2 degli MSN produce avversione. Nel NAcc, tale dicotomia non è così netta e l'attivazione di entrambi i recettori D1 e D2 è sufficiente per migliorare la motivazione,[29][30] probabilmente attraverso la disinibizione del VTA attraverso l'inibizione del pallido ventrale.[31][32]

La teoria della stimolazione-sensibilizzazione di Robinson e Berridge (1993) ha proposto che la ricompensa contenga componenti psicologiche separabili: desiderio (incentivo) e gradimento (piacere). Per spiegare il contatto con un certo stimolo come il cioccolato, ci sono due fattori indipendenti al lavoro: il nostro desiderio di avere il cioccolato (wanting) e l'effetto del piacere del cioccolato (liking). Secondo Robinson e Berridge, volere e apprezzare sono due aspetti dello stesso processo, quindi le ricompense sono solitamente ricercate e gradite allo stesso modo. Tuttavia, volere e apprezzare cambiano anche indipendentemente in determinate circostanze. Ad esempio, i ratti che non mangiano dopo aver ricevuto dopamina (sperimentando una perdita di desiderio per il cibo) si comportano come se amassero ancora il cibo. In un altro esempio, gli elettrodi di auto-stimolazione attivati nell'ipotalamo laterale dei ratti aumentano l'appetito, ma provocano anche più reazioni avverse a gusti come zucchero e sale; a quanto pare, la stimolazione aumenta il wanting ma non il liking. Tali risultati dimostrano che il nostro sistema di ricompense include processi indipendenti di volontà e gradimento. Si ritiene che il componente di wanting sia controllato da percorsi dopaminergici, mentre si pensa che il componente di liking sia controllato da circuiti cerebrali oppioidi e GABAergici.[18]

Animali vs esseri umani

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Gli animali imparano velocemente a premere una barra per ottenere un'iniezione di oppiacei direttamente nel tegmentum del mesencefalo o nel nucleus accumbens. Gli stessi animali non cercano di ottenere gli oppiacei, se i neuroni dopaminergici della via mesolimbica sono inattivati. In questa prospettiva, gli animali, come gli umani, si comportano in modo tale da aumentare il rilascio di dopamina.

Kent Berridge, ricercatore in neuroscienze affettive, ha scoperto che i gusti dolci (graditi) e amari (non graditi) producevano espressioni orofacciali distinte, e queste espressioni erano mostrate allo stesso modo da neonati umani, oranghi e ratti. Ciò dimostra che il piacere ha caratteristiche oggettive ed è essenzialmente lo stesso tra le varie specie animali. La maggior parte degli studi di neuroscienze ha dimostrato che più dopamina viene rilasciata dalla ricompensa, più efficace è la ricompensa. Questo è chiamato impatto edonistico, che può essere modificato dallo sforzo per la ricompensa e dalla ricompensa stessa. Berridge scoprì che il blocco dei sistemi dopaminergici non sembrava cambiare la reazione positiva a qualcosa di dolce (come misurato dall'espressione facciale). In altre parole, l'impatto edonico non cambia in base alla quantità di zucchero presente nello stimolo. Questo dato ha confutato l'assunto che la dopamina media il piacere. Anche con alterazioni della dopamina più intense, i dati sembravano rimanere costanti[33].

Berridge ha sviluppato quindi l'ipotesi della salienza dell'incentivo per spiegare l'aspetto di desiderio nella ricompensa. Questa ipotesi spiega l'uso compulsivo di droghe da parte dei tossicodipendenti anche quando il farmaco non produce più euforia, e il desiderio sperimentato anche dopo che l'individuo ha finito di attraversare la fase di astinenza. I tossicodipendenti rispondono a determinati stimoli che comportano cambiamenti neurali causati dalle droghe. Questa sensibilizzazione nel cervello è simile all'effetto della dopamina, perché si verificano reazioni di wanting e liking. Il cervello e il comportamento umano e animale subiscono cambiamenti simili riguardo ai sistemi di ricompensa, poiché questi sistemi sono determinanti nel causare i comportamenti legati alla ricerca della ricompensa[33].

Apprendimento

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Gli stimoli gratificanti possono guidare l'apprendimento sia sotto forma di condizionamento classico (condizionamento pavloviano) che di condizionamento operante (condizionamento strumentale). Nel condizionamento classico, una ricompensa può agire come uno stimolo incondizionato che, associato allo stimolo condizionato, induce lo stimolo condizionato a suscitare sia le risposte muscoloscheletriche (sotto forma di semplici comportamenti di approccio o di evitamento) sia le risposte vegetative. Nel condizionamento operante, una ricompensa può agire da rinforzo in quanto aumenta o sostiene azioni che portano a sé stessa[1]. I comportamenti appresi possono o meno essere sensibili al valore dei risultati a cui guidano; i comportamenti sensibili alla contingenza di un risultato e al valore finale sono detti diretti all'obiettivo, mentre le azioni che sono insensibili alla contingenza o al valore sono chiamate abitudini[34]. Questa distinzione è pensata per riflettere due forme di apprendimento, "apprendimento libero" o "apprendimento modellato". Il modello di apprendimento libero implica la semplice memorizzazione e l'aggiornamento. Al contrario, l'apprendimento modellato comporta l'archiviazione e la costruzione di un modello interno di eventi che consente l'inferenza e la previsione flessibile. Sebbene il condizionamento pavloviano sia generalmente considerato privo di modellamento, la salienza incentivante assegnata a uno stimolo condizionato è flessibile per quanto riguarda i cambiamenti negli stati motivazionali interni[35].

Distinti sistemi neurali sono responsabili delle associazioni di apprendimento tra stimoli e risultati, azioni e risultati, stimoli e risposte. Sebbene il condizionamento classico non sia limitato al sistema di ricompensa, il potenziamento delle prestazioni strumentali da parte degli stimoli (cioè trasferimento pavloviano-strumentale) richiede l'intervento del nucleus accumbens. L'apprendimento strumentale abituale e finalizzato dipendono rispettivamente dallo striato laterale e dallo striato mediale[34].

Durante l'apprendimento strumentale, le opposte variazioni nel rapporto tra i recettori AMPA e NMDA e le ERK (Extracellular signal-regulated kinases) fosforilate si verificano nei recettori di tipo D1 e di tipo D2, che costituiscono rispettivamente i percorsi diretti e indiretti[36][37]. Questi cambiamenti nella plasticità sinaptica e nell'apprendimento correlato dipendono dall'attivazione dei recettori striatali D1 e NMDA. La cascata intracellulare attivata dai recettori D1 comporta il reclutamento della proteina chinasi A, e attraverso la conseguente fosforilazione di DARPP-32, l'inibizione delle fosfatasi che disattivano l'ERK. I recettori NMDA attivano l'ERK attraverso un percorso Ras-Raf-MEK-ERK diverso ma correlato. L'attivazione mediata NMDA di ERK è di per sé auto-limitata, poiché l'attivazione di NMDA inibisce anche l'inibizione mediata da PKA della fosfatasi disattivante di ERK. Tuttavia, quando le cascate D1 e NMDA sono co-attivate, lavorano in sinergia, e l'attivazione risultante di ERK regola la plasticità sinaptica sotto forma di ristrutturazione spinale, trasporto dei recettori AMPA, regolazione del CREB e aumento dell'eccitabilità cellulare attraverso l'inibizione di Kv4.2[38][39][40]

Storia

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La gabbia di Skinner

Il primo indizio sulla presenza di un sistema di ricompensa nel cervello è venuto da una scoperta incidentale di James Olds e Peter Milner nel 1954. Essi scoprirono che i topi eseguivano comportamenti come la pressione di una barra, per somministrare una breve scarica di stimolazione elettrica a specifici siti nei loro cervelli. Questo fenomeno è chiamato autostimolazione intracranica, o stimolazione cerebrale della ricompensa. In genere, i ratti premono una leva centinaia o migliaia di volte all'ora per ottenere questa stimolazione cerebrale, fermandosi solo quando sono esausti. Durante il tentativo di insegnare ai topi come risolvere i problemi e trovare il cibo nei labirinti, la stimolazione di alcune regioni del cervello sembrava dare piacere agli animali. Essi testarono la stessa metodologia sugli esseri umani, e i risultati furono simili. La spiegazione del perché gli animali si impegnano in un comportamento che non ha alcun valore per la sopravvivenza di sé stessi o delle loro specie è che la stimolazione cerebrale sta attivando il loro sistema della ricompensa[41][42].Le ricerche condotte nei due decenni successivi stabilirono che la dopamina è una delle principali sostanze chimiche che favoriscono la trasmissione neurale in queste regioni e la dopamina è stata suggerita come "sostanza chimica del piacere" del cervello.[43]

Ivan Pavlov era uno psicologo che usava il sistema di ricompensa per studiare il condizionamento classico. Pavlov usava il sistema di ricompensa premiando i cani con il cibo dopo aver sentito una campana o un altro stimolo. Pavlov stava ricompensando i cani in modo che i cani associassero il cibo, la ricompensa, alla campana, lo stimolo[44]. Edward Lee Thorndike usò il sistema di ricompensa per studiare il condizionamento operante. Cominciò mettendo i gatti in un labirinto e mettendo il cibo fuori da esso, in modo che il gatto cercasse di uscire. I gatti si impegnavano per uscire dal labirinto e arrivare al cibo. Sebbene i gatti mangiassero il cibo dopo essere sfuggiti dal labirinto, Thorndike apprese che i gatti cercavano di sfuggire anche senza la ricompensa del cibo. Thorndike usava i benefici del cibo e della libertà per stimolare il sistema di ricompensa dei gatti. Thorndike usò questo per vedere come i gatti imparavano a sfuggire dal labirinto[45].

Significato clinico

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Dipendenza

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La sovraespressione del ΔFosB (DeltaFosB) - un fattore di trascrizione genica - nei neuroni medio spinosi di tipo D1 del nucleus accumbens è il fattore comune cruciale in praticamente tutte le forme di dipendenza (cioè dipendenze comportamentali e dipendenze da sostanze) che inducono comportamenti legati alla dipendenza e plasticità neurale[4][46][47][48]. In particolare, ΔFosB promuove l'auto-somministrazione, la sensibilizzazione della ricompensa e ricompensa gli effetti di sensibilizzazione incrociata tra specifiche sostanze e comportamenti di dipendenza[4][46][47][49][50]. Anche alcune modificazioni epigenetiche delle code delle proteine istoniche (cioè le modificazioni degli istoni) in specifiche regioni del cervello sono note per svolgere un ruolo cruciale nelle basi molecolari delle dipendenze[48][51][52][53].

Le droghe e i comportamenti che creano dipendenza sono gratificanti e rinforzano a causa dei loro effetti sulla via della ricompensa della dopamina[12][54]

L'ipotalamo laterale e il fascio del proencefalo mediale sono stati i siti di ricompensa della stimolazione cerebrale più frequentemente studiati, in particolare negli studi sugli effetti delle droghe sulla stimolazione cerebrale della ricompensa[55]. Il sistema di neurotrasmissione che è stato identificato più chiaramente con le azioni di sviluppo dell'abuso di droghe è il sistema mesolimbico della dopamina, con i suoi bersagli efferenti nel nucleus accumbens e le sue afferenze GABAergiche locali. Le azioni rilevanti per la ricompensa di anfetamina e cocaina sono nelle sinapsi dopaminergiche del nucleus accumbens e forse nella corteccia prefrontale mediale. I ratti imparano a premere la leva per le iniezioni di cocaina nella corteccia prefrontale mediale, che funziona aumentando il ricambio di dopamina nel nucleus accumbens[56][57]. La nicotina infusa direttamente nel nucleus accumbens migliora anche il rilascio locale di dopamina, presumibilmente attraverso un'azione presinaptica sui terminali dopaminergici di questa regione. I recettori nicotinici si localizzano in corpi cellulari dopaminergici e le iniezioni locali di nicotina aumentano il rilascio di dopamina dalle cellule dopaminergiche che è fondamentale per la ricompensa nicotinica[58][59]. Alcune droghe che sviluppano dipendenza sono anche in grado di diminuire la produzione di neuroni medi spinosi, nonostante l'attivazione di proiezioni dopaminergiche. Per gli oppiacei, il sito a soglia più bassa per gli effetti di ricompensa coinvolge azioni sui neuroni GABAergici nell'area tegmentale ventrale, un sito secondario di azioni di ricompensa degli oppiacei su neuroni di uscita medi spinosi del nucleus accumbens. Pertanto i neuroni GABAergici afferenti ai neuroni dopaminergici mesolimbici (substrato primario della ricompensa degli oppiacei), i neuroni mesolimbici della dopamina stessi (substrato primario della ricompensa dello stimolo psicomotorio) e gli efferenti GABAergici ai neuroni della dopamina mesolimbica (un sito secondario di ricompensa degli oppiacei) costituiscono il nucleo del circuito di droga-ricompensa attualmente caratterizzato[55].

Motivazione

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La salienza motivazionale disfunzionale appare in un numero di sintomi e disturbi psichiatrici. L'anedonia, tradizionalmente definita come una ridotta capacità di provare piacere, è stata riesaminata come riflesso della salienza degli incentivi, poiché la maggior parte dei pazienti anedonici mostra meccanismi di "liking" intatti[60][61]. Dall'altra parte dello spettro, la salienza incentivante accresciuta che viene ristretta per stimoli specifici è caratteristica delle dipendenze comportamentali e della droga. Nel caso di paura o paranoia, la disfunzione può trovarsi in una salienza avversiva elevata[62].

Gli studi di neuroimaging condotti su diagnosi associate all'anedonia hanno riportato una ridotta attività nell'OFC e nello striato ventrale[63]. Una meta analisi ha riportato che l'anedonia era associata a una ridotta risposta neuronale nel premiare l'anticipazione nel nucleo caudato, nel putamen, nel nucleus accumbens e nella corteccia prefrontale mediale (mPFC)[64].

Disturbi dell'umore

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La depressione è associata a una motivazione ridotta, valutata dalla ridotta volontà di impegnarsi in uno sforzo per ottenere la ricompensa. Queste anomalie sono state provvisoriamente legate alla ridotta attività nelle aree del corpo striato e, mentre è ipotizzato che una disfunzione dopaminergica possa svolgere un ruolo, la maggior parte degli studi che sondano la funzione della dopamina nella depressione hanno riportato risultati contraddittori[65][66]. Sebbene gli studi post-mortem e di neuroimaging abbiano riscontrato anomalie in numerose regioni del sistema di ricompensa, pochi risultati sono stati coerentemente replicati. Alcuni studi hanno riportato una riduzione dell'attività della corteccia prefrontale mediale (MCP) e della corteccia orbitofrontale (OFC), oltre all'aumento dell'attività dell'amigdala basolaterale e della corteccia cingolata sottogenuale (sgACC) durante attività legate alla ricompensa o agli stimoli positivi. Queste anomalie di neuroimaging sono accompagnate da una piccola ricerca post mortem, ma le poche ricerche condotte suggeriscono una riduzione delle sinapsi eccitatorie nella mPFC[67]. L'attività ridotta nella mPFC durante attività legate alla ricompensa sembra essere localizzata in più regioni dorsali (cioè la corteccia del cingolo pregenuale), mentre la sgACC ventrale è iperattiva nella depressione[68]. Anche i tentativi di investigare i circuiti neurali sottostanti nei modelli animali hanno prodotto risultati contrastanti. Due paradigmi sono comunemente usati per simulare la depressione, la sconfitta sociale cronica (CSDS) e lo stress mite cronico (CMS), anche se ne esistono altri. Il CSDS produce una ridotta preferenza per il saccarosio, riduce le interazioni sociali e aumenta l'immobilità nel test di nuoto forzato. Analogamente, il CMS riduce la preferenza per il saccarosio e la disperazione comportamentale, come valutato dalla sospensione della coda e dal test di nuoto forzato. Gli animali suscettibili al CSDS mostrano un aumento del VTA fasico e l'inibizione delle proiezioni VTA-NAcc attenua i deficit comportamentali indotti dal CSDS[69]. Tuttavia, l'inibizione delle proiezioni VTA-mPFC aggrava il ritiro sociale. D'altra parte, le riduzioni associate a CMS associate alla preferenza per il saccarosio e all'immobilità sono state attenuate e esacerbate rispettivamente dall'eccitazione e dall'inibizione del VTA[70][71]. Sebbene queste differenze possano essere attribuibili a diversi protocolli di stimolazione o a scarsi paradigmi di traslazione, i risultati variabili possono anche essere spiegati dalla funzionalità eterogenea delle regioni correlate alla ricompensa[72].

La stimolazione optogenetica della mPFC nel suo complesso produce effetti antidepressivi. Questo effetto appare localizzato all'omologo nel roditore della pgACC (la corteccia prelimbica), poiché la stimolazione dell'omologo nei roditori dello sgACC (la corteccia infralimbica) non produce effetti comportamentali. Inoltre, anche la stimolazione cerebrale profonda nella corteccia infralimbica, che si ritiene abbia un effetto inibitorio, produce un effetto antidepressivo. Questo risultato è congruente con l'osservazione che l'inibizione farmacologica della corteccia infralimbica attenua i comportamenti depressivi[72].

Schizofrenia

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La schizofrenia è associata a deficit di motivazione, comunemente raggruppati sotto altri sintomi negativi come la riduzione del linguaggio spontaneo. L'esperienza del piacere è spesso riferita come intatta[73], sia dal punto di vista comportamentale che neuronale, sebbene i risultati possano essere specifici per determinati stimoli, come i premi monetari. Inoltre, l'apprendimento implicito e semplici compiti legati alla ricompensa sono intatti nella schizofrenia. Piuttosto, i deficit del sistema di ricompensa presenti durante compiti legati alla ricompensa sono cognitivamente complessi, e sono associati sia ad attività striatale e della OFC anormale, sia ad anomalie in regioni associate a funzioni cognitive come la corteccia prefrontale dorsolaterale (dlPFC).

Note

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  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t Schultz W, Neuronal reward and decision signals: from theories to data (PDF), in Physiological Reviews, vol. 95, n. 3, 2015, pp. 853-951, DOI:10.1152/physrev.00023.2014. URL consultato il 27 novembre 2016 (archiviato dall'url originale il 22 settembre 2015).
  2. ^ a b c d e f Berridge KC, Kringelbach ML, Pleasure systems in the brain, in Neuron, vol. 86, n. 3, maggio 2015, pp. 646-664, DOI:10.1016/j.neuron.2015.02.018, PMC 4425246, PMID 25950633.
    «In the prefrontal cortex, recent evidence indicates that the OFC and insula cortex may each contain their own additional hot spots (D.C. Castro et al., Soc. Neurosci., abstract). In specific subregions of each area, either opioid-stimulating or orexin-stimulating microinjections appear to enhance the number of ‘‘liking’’ reactions elicited by sweetness, similar to the NAc and VP hot spots. Successful confirmation of hedonic hot spots in the OFC or insula would be important and possibly relevant to the orbitofrontal mid-anterior site mentioned earlier that especially tracks the subjective pleasure of foods in humans (Georgiadis et al., 2012; Kringelbach, 2005; Kringelbach et al., 2003; Small et al., 2001; Veldhuizen et al., 2010). Finally, in the brainstem, a hindbrain site near the parabrachial nucleus of dorsal pons also appears able to contribute to hedonic gains of function (Söderpalm and Berridge, 2000). A brainstem mechanism for pleasure may seem more surprising than forebrain hot spots to anyone who views the brainstem as merely reflexive, but the pontine parabrachial nucleus contributes to taste, pain, and many visceral sensations from the body and has also been suggested to play an important role in motivation (Wu et al., 2012) and in human emotion (especially related to the somatic marker hypothesis) (Damasio, 2010).»
  3. ^ Dopamine Involved In Aggression, in Medical News Today, 15 gennaio 2008. URL consultato il 14 novembre 2010 (archiviato dall'url originale il 23 settembre 2010).
  4. ^ a b c d Nestler EJ, Cellular basis of memory for addiction, in Dialogues Clin. Neurosci., vol. 15, n. 4, dicembre 2013, pp. 431-443, PMC 3898681, PMID 24459410.
    «Despite the importance of numerous psychosocial factors, at its core, drug addiction involves a biological process: the ability of repeated exposure to a drug of abuse to induce changes in a vulnerable brain that drive the compulsive seeking and taking of drugs, and loss of control over drug use, that define a state of addiction. ... A large body of literature has demonstrated that such ΔFosB induction in D1-type [nucleus accumbens] neurons increases an animal's sensitivity to drug as well as natural rewards and promotes drug self-administration, presumably through a process of positive reinforcement ... Another ΔFosB target is cFos: as ΔFosB accumulates with repeated drug exposure it represses c-Fos and contributes to the molecular switch whereby ΔFosB is selectively induced in the chronic drug-treated state.41. ... Moreover, there is increasing evidence that, despite a range of genetic risks for addiction across the population, exposure to sufficiently high doses of a drug for long periods of time can transform someone who has relatively lower genetic loading into an addict.»
  5. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders, in Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, 2nd, New York, McGraw-Hill Medical, 2009, pp. 364-375, ISBN 978-0-07-148127-4.
  6. ^ Glossary of Terms, su Mount Sinai School of Medicine, Department of Neuroscience. URL consultato il 9 febbraio 2015 (archiviato dall'url originale il 10 maggio 2019).
  7. ^ Volkow ND, Koob GF, McLellan AT, Neurobiologic Advances from the Brain Disease Model of Addiction, in N. Engl. J. Med., vol. 374, n. 4, gennaio 2016, pp. 363-371, DOI:10.1056/NEJMra1511480, PMID 26816013.
  8. ^ Salamone JD, Correa M, The Mysterious Motivational Functions of Mesolimbic Dopamine, in Neuron, vol. 76, n. 3, 2012, pp. 470-485, DOI:10.1016/j.neuron.2012.10.021, PMC 4450094, PMID 23141060.
  9. ^ a b c d e f g Yager LM, Garcia AF, Wunsch AM, Ferguson SM, The ins and outs of the striatum: Role in drug addiction, in Neuroscience, vol. 301, August 2015, pp. 529-541, DOI:10.1016/j.neuroscience.2015.06.033, PMID 26116518.
    «[The striatum] receives dopaminergic inputs from the ventral tegmental area (VTA) and the substantia nigra (SNr) and glutamatergic inputs from several areas, including the cortex, hippocampus, amygdala, and thalamus (Swanson, 1982; Phillipson and Griffiths, 1985; Finch, 1996; Groenewegen et al., 1999; Britt et al., 2012). These glutamatergic inputs make contact on the heads of dendritic spines of the striatal GABAergic medium spiny projection neurons (MSNs) whereas dopaminergic inputs synapse onto the spine neck, allowing for an important and complex interaction between these two inputs in modulation of MSN activity ... It should also be noted that there is a small population of neurons in the NAc that coexpress both D1 and D2 receptors, though this is largely restricted to the NAc shell (Bertran- Gonzalez et al., 2008). ... Neurons in the NAc core and NAc shell subdivisions also differ functionally. The NAc core is involved in the processing of conditioned stimuli whereas the NAc shell is more important in the processing of unconditioned stimuli; Classically, these two striatal MSN populations are thought to have opposing effects on basal ganglia output. Activation of the dMSNs causes a net excitation of the thalamus resulting in a positive cortical feedback loop; thereby acting as a ‘go’ signal to initiate behavior. Activation of the iMSNs, however, causes a net inhibition of thalamic activity resulting in a negative cortical feedback loop and therefore serves as a ‘brake’ to inhibit behavior ... there is also mounting evidence that iMSNs play a role in motivation and addiction (Lobo and Nestler, 2011; Grueter et al., 2013). For example, optogenetic activation of NAc core and shell iMSNs suppressed the development of a cocaine CPP whereas selective ablation of NAc core and shell iMSNs ... enhanced the development and the persistence of an amphetamine CPP (Durieux et al., 2009; Lobo et al., 2010). These findings suggest that iMSNs can bidirectionally modulate drug reward. ... Together these data suggest that iMSNs normally act to restrain drug-taking behavior and recruitment of these neurons may in fact be protective against the development of compulsive drug use.»
  10. ^ Taylor SB, Lewis CR, Olive MF, The neurocircuitry of illicit psychostimulant addiction: acute and chronic effects in humans, in Subst Abuse Rehabil, vol. 4, 2013, pp. 29-43, DOI:10.2147/SAR.S39684, PMC 3931688, PMID 24648786.
    «Regions of the basal ganglia, which include the dorsal and ventral striatum, internal and external segments of the globus pallidus, subthalamic nucleus, and dopaminergic cell bodies in the substantia nigra, are highly implicated not only in fine motor control but also in PFC function.43 Of these regions, the NAc (described above) and the DS (described below) are most frequently examined with respect to addiction. Thus, only a brief description of the modulatory role of the basal ganglia in addiction-relevant circuits will be mentioned here. The overall output of the basal ganglia is predominantly via the thalamus, which then projects back to the PFC to form cortico-striatal-thalamo-cortical (CSTC) loops. Three CSTC loops are proposed to modulate executive function, action selection, and behavioral inhibition. In the dorsolateral prefrontal circuit, the basal ganglia primarily modulate the identification and selection of goals, including rewards.44 The OFC circuit modulates decision-making and impulsivity, and the anterior cingulate circuit modulates the assessment of consequences.44 These circuits are modulated by dopaminergic inputs from the VTA to ultimately guide behaviors relevant to addiction, including the persistence and narrowing of the behavioral repertoire toward drug seeking, and continued drug use despite negative consequences.43–45»
  11. ^ Grall-Bronnec M, Sauvaget A, The use of repetitive transcranial magnetic stimulation for modulating craving and addictive behaviours: a critical literature review of efficacy, technical and methodological considerations, in Neurosci. Biobehav. Rev., vol. 47, 2014, pp. 592-613, DOI:10.1016/j.neubiorev.2014.10.013, PMID 25454360.
    «Studies have shown that cravings are underpinned by activation of the reward and motivation circuits (McBride et al., 2006, Wang et al., 2007, Wing et al., 2012, Goldman et al., 2013, Jansen et al., 2013 and Volkow et al., 2013). According to these authors, the main neural structures involved are: the nucleus accumbens, dorsal striatum, orbitofrontal cortex, anterior cingulate cortex, dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), amygdala, hippocampus and insula.»
  12. ^ a b Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders, in Sydor A, Brown RY (a cura di), Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, 2nd, New York, McGraw-Hill Medical, 2009, pp. 365–366, 376, ISBN 978-0-07-148127-4.
    «The neural substrates that underlie the perception of reward and the phenomenon of positive reinforcement are a set of interconnected forebrain structures called brain reward pathways; these include the nucleus accumbens (NAc; the major component of the ventral striatum), the basal forebrain (components of which have been termed the extended amygdala, as discussed later in this chapter), hippocampus, hypothalamus, and frontal regions of cerebral cortex. These structures receive rich dopaminergic innervation from the ventral tegmental area (VTA) of the midbrain. Addictive drugs are rewarding and reinforcing because they act in brain reward pathways to enhance either dopamine release or the effects of dopamine in the NAc or related structures, or because they produce effects similar to dopamine. ... A macrostructure postulated to integrate many of the functions of this circuit is described by some investigators as the extended amygdala. The extended amygdala is said to comprise several basal forebrain structures that share similar morphology, immunocytochemical features, and connectivity and that are well suited to mediating aspects of reward function; these include the bed nucleus of the stria terminalis, the central medial amygdala, the shell of the NAc, and the sublenticular substantia innominata.»
  13. ^ a b Richard JM, Castro DC, Difeliceantonio AG, Robinson MJ, Berridge KC, Mapping brain circuits of reward and motivation: in the footsteps of Ann Kelley, in Neurosci. Biobehav. Rev., vol. 37, 9 Pt A, novembre 2013, pp. 1919-1931, DOI:10.1016/j.neubiorev.2012.12.008, PMC 3706488, PMID 23261404.
    «
    Figure 3: Neural circuits underlying motivated 'wanting' and hedonic 'liking'.»
  14. ^ Dumitriu D, Laplant Q, Grossman YS, Dias C, Janssen WG, Russo SJ, Morrison JH, Nestler EJ, Subregional, dendritic compartment, and spine subtype specificity in cocaine regulation of dendritic spines in the nucleus accumbens, in J. Neurosci., vol. 32, n. 20, 2012, pp. 6957-66, DOI:10.1523/JNEUROSCI.5718-11.2012, PMC 3360066, PMID 22593064.
    «The enduring spine density change in core but not shell fits well with the established idea that the shell is preferentially involved in the development of addiction, while the core mediates the long-term execution of learned addiction-related behaviors (Ito et al., 2004; Di Chiara, 2002; Meredith et al., 2008). Consistent with the idea of NAc core being the locus of long-lasting drug-induced neuroplasticity, several studies have shown that electrophysiological changes in core persist longer than their shell counterparts. ... Furthermore, data presented here support the idea that NAc shell is preferentially involved in immediate drug reward, while the core might play a more explicit role in longer-term aspects of addiction.»
  15. ^ Trantham-Davidson H., Neely L. C., Lavin A. e Seamans J. K., Mechanisms underlying differential D1 versus D2 dopamine receptor regulation of inhibition in prefrontal cortex, in The Journal of Neuroscience, vol. 24, n. 47, 2004, pp. 10652-10659, DOI:10.1523/jneurosci.3179-04.2004.
  16. ^ a b DC Castro, SL Cole e KC Berridge, Lateral hypothalamus, nucleus accumbens, and ventral pallidum roles in eating and hunger: interactions between homeostatic and reward circuitry, in Frontiers in Systems Neuroscience, vol. 9, 2015, p. 90, DOI:10.3389/fnsys.2015.00090, PMC 4466441, PMID 26124708.
  17. ^ Jr Carlezon WA e MJ Thomas, Biological substrates of reward and aversion: a nucleus accumbens activity hypothesis, in Neuropharmacology, 56 Suppl 1, 2009, pp. 122-32, DOI:10.1016/j.neuropharm.2008.06.075, PMC 2635333, PMID 18675281.
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  19. ^ Wise RA, Rompre PP, Brain dopamine and reward, in Annual Review of Psychology, vol. 40, 1989, pp. 191-225, DOI:10.1146/annurev.ps.40.020189.001203, PMID 2648975.
  20. ^ Wise RA, Brain reward circuitry: insights from unsensed incentives, in Neuron, vol. 36, n. 2, ottobre 2002, pp. 229-240, DOI:10.1016/S0896-6273(02)00965-0, PMID 12383779.
  21. ^ a b DC Castro e KC Berridge, Opioid and orexin hedonic hotspots in rat orbitofrontal cortex and insula, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 114, n. 43, 24 ottobre 2017, pp. E9125–E9134, DOI:10.1073/pnas.1705753114, PMC 5664503, PMID 29073109.
    «Here, we show that opioid or orexin stimulations in orbitofrontal cortex and insula causally enhance hedonic “liking” reactions to sweetness and find a third cortical site where the same neurochemical stimulations reduce positive hedonic impact.»
  22. ^ Kringelbach ML, Berridge KC, The Joyful Mind (PDF), in Scientific American, vol. 307, n. 2, 2012, pp. 44-45, Bibcode:2012SciAm.307b..40K, DOI:10.1038/scientificamerican0812-40. URL consultato il 17 gennaio 2017 (archiviato dall'url originale il 29 marzo 2017).
    «So it makes sense that the real pleasure centers in the brain – those directly responsible for generating pleasurable sensations – turn out to lie within some of the structures previously identified as part of the reward circuit. One of these so-called hedonic hotspots lies in a subregion of the nucleus accumbens called the medial shell. A second is found within the ventral pallidum, a deep-seated structure near the base of the forebrain that receives most of its signals from the nucleus accumbens. ...
    On the other hand, intense euphoria is harder to come by than everyday pleasures. The reason may be that strong enhancement of pleasure – like the chemically induced pleasure bump we produced in lab animals – seems to require activation of the entire network at once. Defection of any single component dampens the high.
    Whether the pleasure circuit – and in particular, the ventral pallidum – works the same way in humans is unclear.»
  23. ^ Berridge KC, From prediction error to incentive salience: mesolimbic computation of reward motivation, in Eur. J. Neurosci., vol. 35, n. 7, aprile 2012, pp. 1124-1143, DOI:10.1111/j.1460-9568.2012.07990.x, PMC 3325516, PMID 22487042.
    «Here I discuss how mesocorticolimbic mechanisms generate the motivation component of incentive salience. Incentive salience takes Pavlovian learning and memory as one input and as an equally important input takes neurobiological state factors (e.g. drug states, appetite states, satiety states) that can vary independently of learning. Neurobiological state changes can produce unlearned fluctuations or even reversals in the ability of a previously learned reward cue to trigger motivation. Such fluctuations in cue-triggered motivation can dramatically depart from all previously learned values about the associated reward outcome. ... Associative learning and prediction are important contributors to motivation for rewards. Learning gives incentive value to arbitrary cues such as a Pavlovian conditioned stimulus (CS) that is associated with a reward (unconditioned stimulus or UCS). Learned cues for reward are often potent triggers of desires. For example, learned cues can trigger normal appetites in everyone, and can sometimes trigger compulsive urges and relapse in addicts.
    Cue-triggered 'wanting’ for the UCS
    A brief CS encounter (or brief UCS encounter) often primes a pulse of elevated motivation to obtain and consume more reward UCS. This is a signature feature of incentive salience.
    Cue as attractive motivational magnets
    When a Pavlovian CS+ is attributed with incentive salience it not only triggers 'wanting’ for its UCS, but often the cue itself becomes highly attractive – even to an irrational degree. This cue attraction is another signature feature of incentive salience ... Two recognizable features of incentive salience are often visible that can be used in neuroscience experiments: (i) UCS-directed 'wanting’ – CS-triggered pulses of intensified 'wanting’ for the UCS reward; and (ii) CS-directed 'wanting’ – motivated attraction to the Pavlovian cue, which makes the arbitrary CS stimulus into a motivational magnet.»
  24. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, 2nd, New York, McGraw-Hill Medical, 2009, pp. 147–148, 367, 376, ISBN 978-0-07-148127-4.
    «VTA DA neurons play a critical role in motivation, reward-related behavior (Chapter 15), attention, and multiple forms of memory. This organization of the DA system, wide projection from a limited number of cell bodies, permits coordinated responses to potent new rewards. Thus, acting in diverse terminal fields, dopamine confers motivational salience ("wanting") on the reward itself or associated cues (nucleus accumbens shell region), updates the value placed on different goals in light of this new experience (orbital prefrontal cortex), helps consolidate multiple forms of memory (amygdala and hippocampus), and encodes new motor programs that will facilitate obtaining this reward in the future (nucleus accumbens core region and dorsal striatum). In this example, dopamine modulates the processing of sensorimotor information in diverse neural circuits to maximize the ability of the organism to obtain future rewards. ...
    The brain reward circuitry that is targeted by addictive drugs normally mediates the pleasure and strengthening of behaviors associated with natural reinforcers, such as food, water, and sexual contact. Dopamine neurons in the VTA are activated by food and water, and dopamine release in the NAc is stimulated by the presence of natural reinforcers, such as food, water, or a sexual partner. ...
    The NAc and VTA are central components of the circuitry underlying reward and memory of reward. As previously mentioned, the activity of dopaminergic neurons in the VTA appears to be linked to reward prediction. The NAc is involved in learning associated with reinforcement and the modulation of motoric responses to stimuli that satisfy internal homeostatic needs. The shell of the NAc appears to be particularly important to initial drug actions within reward circuitry; addictive drugs appear to have a greater effect on dopamine release in the shell than in the core of the NAc.»
  25. ^ Berridge KC, Kringelbach ML, Neuroscience of affect: brain mechanisms of pleasure and displeasure, in Current Opinion in Neurobiology, vol. 23, n. 3, 1º giugno 2013, pp. 294-303, DOI:10.1016/j.conb.2013.01.017, PMC 3644539, PMID 23375169.
    «For instance, mesolimbic dopamine, probably the most popular brain neurotransmitter candidate for pleasure two decades ago, turns out not to cause pleasure or liking at all. Rather dopamine more selectively mediates a motivational process of incentive salience, which is a mechanism for wanting rewards but not for liking them .... Rather opioid stimulation has the special capacity to enhance liking only if the stimulation occurs within an anatomical hotspot»
  26. ^ Salamone JD, Correa M, The mysterious motivational functions of mesolimbic dopamine, in Neuron, vol. 76, n. 3, 8 novembre 2012, pp. 470-485, DOI:10.1016/j.neuron.2012.10.021, ISSN 1097-4199 (WC · ACNP), PMC 4450094, PMID 23141060.
  27. ^ ES Calipari, RC Bagot, I Purushothaman, TJ Davidson, JT Yorgason, CJ Peña, DM Walker, ST Pirpinias, KG Guise, C Ramakrishnan, K Deisseroth e EJ Nestler, In vivo imaging identifies temporal signature of D1 and D2 medium spiny neurons in cocaine reward, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 113, n. 10, 8 marzo 2016, pp. 2726-31, Bibcode:2016PNAS..113.2726C, DOI:10.1073/pnas.1521238113, PMC 4791010, PMID 26831103.
  28. ^ MN Baliki, A Mansour, AT Baria, L Huang, SE Berger, HL Fields e AV Apkarian, Parceling human accumbens into putative core and shell dissociates encoding of values for reward and pain, in The Journal of Neuroscience, vol. 33, n. 41, 9 ottobre 2013, pp. 16383-93, DOI:10.1523/JNEUROSCI.1731-13.2013, PMC 3792469, PMID 24107968.
  29. ^ C Soares-Cunha, B Coimbra, N Sousa e AJ Rodrigues, Reappraising striatal D1- and D2-neurons in reward and aversion, in Neuroscience and Biobehavioral Reviews, vol. 68, settembre 2016, pp. 370-386, DOI:10.1016/j.neubiorev.2016.05.021, PMID 27235078.
    «Evidence strongly suggests that the canonical view of striatal D1R signalling as pro-reward/reinforcing and D2R signalling as pro-aversive is too simplistic. It is naïve to assume that D1R- and D2R-expressing neurons play completely independent (and con- trasting) roles.»
  30. ^ NS Bamford, RM Wightman e D Sulzer, Dopamine's Effects on Corticostriatal Synapses during Reward-Based Behaviors, in Neuron, vol. 97, n. 3, 7 febbraio 2018, pp. 494-510, DOI:10.1016/j.neuron.2018.01.006, PMC 5808590, PMID 29420932.
    «Soares-Cunha and coworkers showed that op- togenetic activation of D1R- or D2R-containing SPNs in dorsal striatum both enhance motivation in mice (Soares-Cunha et al., 2016b). Consistent with this, optogenetic inhibition of D2R-con- taining neurons decreases motivation. This study, in agreement with the results obtained with microiontophoresis, suggests that D2R-containing SPNs play a more prominent role in promoting motivation than originally anticipated.»
  31. ^ C Soares-Cunha, B Coimbra, A David-Pereira, S Borges, L Pinto, P Costa, N Sousa e AJ Rodrigues, Activation of D2 dopamine receptor-expressing neurons in the nucleus accumbens increases motivation, in Nature Communications, vol. 7, 23 giugno 2016, p. 11829, Bibcode:2016NatCo...711829S, DOI:10.1038/ncomms11829, PMC 4931006, PMID 27337658.
  32. ^ Carina Soares-Cunha, Bárbara Coimbra, Ana Verónica Domingues, Nivaldo Vasconcelos, Nuno Sousa e Ana João Rodrigues, Nucleus Accumbens Microcircuit Underlying D2-MSN-Driven Increase in Motivation, in eNeuro, vol. 5, n. 2, 19 aprile 2018, pp. ENEURO.0386–18.2018, DOI:10.1523/ENEURO.0386-18.2018, PMC 5957524, PMID 29780881.
    «Importantly, optogenetic activation of D2-MSN terminals in the VP was sufficient to recapitulate the motivation enhancement. In summary, our data suggests that optogenetic stimulation of NAc D2-MSNs indirectly modulates VTA dopaminergic activity, contributing for increased motivation.»
  33. ^ a b Berridge KC, Kringelbach ML, Affective neuroscience of pleasure: reward in humans and animals (PDF), in Psychopharmacology, vol. 199, n. 3, 2008, pp. 457-480, DOI:10.1007/s00213-008-1099-6, ISSN 0033-3158 (WC · ACNP), PMC 3004012, PMID 18311558. URL consultato il 20 ottobre 2012 (archiviato dall'url originale il 25 luglio 2012).
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    «Importantly, we found evidence of increased activity in the direct pathway; both intracellular changes in the expression of the plasticity marker pERK and AMPA/NMDA ratios evoked by stimulating cortical afferents were increased in the D1-direct pathway neurons. In contrast, D2 neurons showed an opposing change in plasticity; stimulation of cortical afferents reduced AMPA/NMDA ratios on those neurons (Shan et al., 2014).»
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    «
    The strong correlation between chronic drug exposure and ΔFosB provides novel opportunities for targeted therapies in addiction (118), and suggests methods to analyze their efficacy (119). Over the past two decades, research has progressed from identifying ΔFosB induction to investigating its subsequent action (38). It is likely that ΔFosB research will now progress into a new era – the use of ΔFosB as a biomarker. ...
    Conclusions
    ΔFosB is an essential transcription factor implicated in the molecular and behavioral pathways of addiction following repeated drug exposure. The formation of ΔFosB in multiple brain regions, and the molecular pathway leading to the formation of AP-1 complexes is well understood. The establishment of a functional purpose for ΔFosB has allowed further determination as to some of the key aspects of its molecular cascades, involving effectors such as GluR2 (87,88), Cdk5 (93) and NFkB (100). Moreover, many of these molecular changes identified are now directly linked to the structural, physiological and behavioral changes observed following chronic drug exposure (60,95,97,102). New frontiers of research investigating the molecular roles of ΔFosB have been opened by epigenetic studies, and recent advances have illustrated the role of ΔFosB acting on DNA and histones, truly as a molecular switch (34). As a consequence of our improved understanding of ΔFosB in addiction, it is possible to evaluate the addictive potential of current medications (119), as well as use it as a biomarker for assessing the efficacy of therapeutic interventions (121,122,124). Some of these proposed interventions have limitations (125) or are in their infancy (75). However, it is hoped that some of these preliminary findings may lead to innovative treatments, which are much needed in addiction.»
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    «Functional neuroimaging studies in humans have shown that gambling (Breiter et al, 2001), shopping (Knutson et al, 2007), orgasm (Komisaruk et al, 2004), playing video games (Koepp et al, 1998; Hoeft et al, 2008) and the sight of appetizing food (Wang et al, 2004a) activate many of the same brain regions (i.e., the mesocorticolimbic system and extended amygdala) as drugs of abuse (Volkow et al, 2004). ... Cross-sensitization is also bidirectional, as a history of amphetamine administration facilitates sexual behavior and enhances the associated increase in NAc DA ... As described for food reward, sexual experience can also lead to activation of plasticity-related signaling cascades. The transcription factor delta FosB is increased in the NAc, PFC, dorsal striatum, and VTA following repeated sexual behavior (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). This natural increase in delta FosB or viral overexpression of delta FosB within the NAc modulates sexual performance, and NAc blockade of delta FosB attenuates this behavior (Hedges et al, 2009; Pitchers et al., 2010b). Further, viral overexpression of delta FosB enhances the conditioned place preference for an environment paired with sexual experience (Hedges et al., 2009). ... In some people, there is a transition from "normal" to compulsive engagement in natural rewards (such as food or sex), a condition that some have termed behavioral or non-drug addictions (Holden, 2001; Grant et al., 2006a). ... In humans, the role of dopamine signaling in incentive-sensitization processes has recently been highlighted by the observation of a dopamine dysregulation syndrome in some patients taking dopaminergic drugs. This syndrome is characterized by a medication-induced increase in (or compulsive) engagement in non-drug rewards such as gambling, shopping, or sex (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008)."»

    Table 1: Summary of plasticity observed following exposure to drug or natural reinforcers"
  48. ^ a b Biliński P, Wojtyła A, Kapka-Skrzypczak L, Chwedorowicz R, Cyranka M, Studziński T, Epigenetic regulation in drug addiction, in Ann. Agric. Environ. Med., vol. 19, n. 3, 2012, pp. 491-496, PMID 23020045.
    «For these reasons, ΔFosB is considered a primary and causative transcription factor in creating new neural connections in the reward centre, prefrontal cortex, and other regions of the limbic system. This is reflected in the increased, stable and long-lasting level of sensitivity to cocaine and other drugs, and tendency to relapse even after long periods of abstinence. These newly constructed networks function very efficiently via new pathways as soon as drugs of abuse are further taken ... In this way, the induction of CDK5 gene expression occurs together with suppression of the G9A gene coding for dimethyltransferase acting on the histone H3. A feedback mechanism can be observed in the regulation of these 2 crucial factors that determine the adaptive epigenetic response to cocaine. This depends on ΔFosB inhibiting G9a gene expression, i.e. H3K9me2 synthesis which in turn inhibits transcription factors for ΔFosB. For this reason, the observed hyper-expression of G9a, which ensures high levels of the dimethylated form of histone H3, eliminates the neuronal structural and plasticity effects caused by cocaine by means of this feedback which blocks ΔFosB transcription»
  49. ^ Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM, Natural and drug rewards act on common neural plasticity mechanisms with ΔFosB as a key mediator, in The Journal of Neuroscience, vol. 33, n. 8, febbraio 2013, pp. 3434-3442, DOI:10.1523/JNEUROSCI.4881-12.2013, PMC 3865508, PMID 23426671.
    «Drugs of abuse induce neuroplasticity in the natural reward pathway, specifically the nucleus accumbens (NAc), thereby causing development and expression of addictive behavior. ... Together, these findings demonstrate that drugs of abuse and natural reward behaviors act on common molecular and cellular mechanisms of plasticity that control vulnerability to drug addiction, and that this increased vulnerability is mediated by ΔFosB and its downstream transcriptional targets. ... Sexual behavior is highly rewarding (Tenk et al., 2009), and sexual experience causes sensitized drug-related behaviors, including cross-sensitization to amphetamine (Amph)-induced locomotor activity (Bradley and Meisel, 2001; Pitchers et al., 2010a) and enhanced Amph reward (Pitchers et al., 2010a). Moreover, sexual experience induces neural plasticity in the NAc similar to that induced by psychostimulant exposure, including increased dendritic spine density (Meisel and Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a), altered glutamate receptor trafficking, and decreased synaptic strength in prefrontal cortex-responding NAc shell neurons (Pitchers et al., 2012). Finally, periods of abstinence from sexual experience were found to be critical for enhanced Amph reward, NAc spinogenesis (Pitchers et al., 2010a), and glutamate receptor trafficking (Pitchers et al., 2012). These findings suggest that natural and drug reward experiences share common mechanisms of neural plasticity»
  50. ^ Beloate LN, Weems PW, Casey GR, Webb IC, Coolen LM, Nucleus accumbens NMDA receptor activation regulates amphetamine cross-sensitization and deltaFosB expression following sexual experience in male rats, in Neuropharmacology, vol. 101, febbraio 2016, pp. 154-164, DOI:10.1016/j.neuropharm.2015.09.023, PMID 26391065.
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    «ΔFosB serves as one of the master control proteins governing this structural plasticity. ... ΔFosB also represses G9a expression, leading to reduced repressive histone methylation at the cdk5 gene. The net result is gene activation and increased CDK5 expression. ... In contrast, ΔFosB binds to the c-fos gene and recruits several co-repressors, including HDAC1 (histone deacetylase 1) and SIRT 1 (sirtuin 1). ... The net result is c-fos gene repression.»

    Figure 4: Epigenetic basis of drug regulation of gene expression
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    «In a relatively recent literature, studies of motivation and reinforcement in depression have been largely consistent in detecting differences as compared to healthy controls (Whitton et al. 2015). In several studies using the effort expenditure for reward task (EEfRT), patients with MDD expended less effort for rewards when compared with controls (Treadway et al. 2012; Yang et al. 2014)»
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    «They also provide a separate assessment of the consummatory anhedonia (reduced experience of pleasure derived from ongoing enjoyable activities) and anticipatory anhedonia (reduced ability to anticipate future pleasure). In fact, the former one seems to be relatively intact in schizophrenia, whereas the latter one seems to be impaired [32 – 34]. However, discrepant data have also been reported [35].»

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