Sindrome emolitico-uremica atipica | |
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Malattia rara | |
Cod. esenz. SSN | RD0010 |
Specialità | Nefrologia |
Classificazione e risorse esterne (EN) | |
ICD-9-CM | 283.11 |
ICD-10 | D59.3 |
MeSH | D065766 |
La sindrome emolitico-uremica atipica (SEUa o in inglese aHUS) è una patologia sistemica rara, grave e potenzialmente letale con esiti infausti.[1][2][3][4] La SEUa colpisce sia gli adulti che i bambini ed è associata a microangiopatia trombotica (TMA).[4][5] La TMA è caratterizzata dalla formazione di trombi all’interno dei piccoli vasi sanguigni di tutte le parti del corpo, che possono portare a complicanze sistemiche multiorgano.[1][3][4] La SEUa è principalmente causata dall’attivazione cronica e incontrollata del sistema del complemento, una branca del sistema immunitario deputata alla difesa contro le infezioni e che svolge anche la funzione di apparato endogeno per l’eliminazione delle cellule morte.[4][5][6][7][8] Normalmente il sistema del complemento presenta un elevato grado di auto-regolazione messo in atto grazie ad alcune proteine che ne controllano gli effetti; nella SEUa questa regolazione è però compromessa, prevalentemente a causa di mutazioni a carico delle proteine regolatrici del complemento.[6][8] Le anomalie di questi meccanismi di controllo possono portare a un’eccessiva attivazione del sistema del complemento che in seguito porta al danneggiamento dei tessuti corporei stessi.[7][8] La diagnosi rapida della patologia e l’avvio tempestivo dell’opportuno trattamento migliorano gli esiti e possono ridurre i rischi associati alla TMA e le conseguenti complicanze potenzialmente fatali, tra le quali insufficienza renale, ictus e infarto.[4][9][10][11]
Nomenclatura
[modifica | modifica wikitesto]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/3a/E._coli_Bacteria_%287316101966%29.jpg/220px-E._coli_Bacteria_%287316101966%29.jpg)
La SEUa è una forma di SEU (sindrome emolitico-uremica), che rappresenta solo il 5–10% dei casi pediatrici, ma interessa la maggior parte dei pazienti adulti affetti da SEU.[12] I casi di SEU infantile sono in maggioranza causati da un’infezione provocata da batteri Escherichia coli che producono la tossina di Shiga; questa forma viene chiamata STEC-SEU (talvolta identificata anche con la sigla SEU D+). In alcune pubblicazioni si fa riferimento alla SEUa come sindrome emolitico-uremica diarrea negativa (SEU D-)[12], tuttavia, questa nomenclatura potrebbe risultare fuorviante dal momento che fino al 30% dei pazienti manifesta diarrea.[13] È stato suggerito di evitare l’uso della terminologia SEU D-.[12]
Epidemiologia
[modifica | modifica wikitesto]La SEUa si può presentare come sporadica o familiare[2][14], non sono state osservate differenze di razza, genere o area geografica.[12] Dal momento che viene considerata una malattia ultra-rara (1 caso su 50'000 persone), i dati relativi all’incidenza della SEUa sono limitati. Un registro europeo che ha coinvolto 167 pazienti pediatrici ha documentato 3,3 casi su un milione nei bambini, con tassi più ridotti nei pazienti adulti.[15][16] Un recente studio condotto su 214 pazienti affetti da SEUa indica un’incidenza paragonabile di casi infantili (41,6%) e in età adulta (58,4%)[17] Il sito internet Orphanet (un portale dedicato alle malattie rare e ai farmaci orfani) segnala una prevalenza di 1–9 su un milione.[18]
Patogenesi
[modifica | modifica wikitesto]La SEUa è provocata da un’attivazione cronica e incontrollata del complemento risultante in danni endoteliali e agli organi.[5][6] Nei soggetti sani, il sistema del complemento è deputato all’attacco e alla distruzione degli agenti patogeni, quali batteri, virus o cellule alterate, oltre che all’eliminazione dei detriti cellulari.[7][8][19] Esso presenta 3 diverse vie di attivazione: la via classica, la via della lectina e la via alternativa.[8] Mentre le prime due vie di attivazione hanno luogo come risultato del legame rispettivamente con complessi e microorganismi, la via alternativa è costantemente attiva, provocando così un’induzione continua della formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC) che determina la lisi cellulare.[19] Al fine di prevenire danni a organi e tessuti sani è pertanto fondamentale che il corpo sia in grado di regolare perfettamente il sistema del complemento.[14] Nella SEUa, le mutazioni genetiche a carico delle proteine regolatrici del complemento (per es. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1 e 3 e trombomodulina) perturbano il delicato equilibrio delle vie di attivazione del sistema.[6][20][21][22] La continua e incontrollata attività del complemento provoca danni alle cellule endoteliali (le cellule che rivestono i vasi sanguigni). La successiva attivazione prolungata di piastrine e globuli bianchi causa la TMA con conseguente ischemia, infiammazione dei vasi sanguigni con progressione a danni irreversibili ai tessuti, insufficienza multiorgano e, spesso, alla morte.[4][9][20][21] Gran parte delle mutazioni presentano una penetranza intorno al 50% e pare che anche i fattori ambientali giochino un ruolo patogenetico importante.[23][24]
Presentazione clinica
[modifica | modifica wikitesto]La SEUa si manifesta spesso con sintomi non specifici, come malessere e affaticamento.[12] Oltre la metà dei pazienti presenta danni renali, compresa malattia renale allo stadio terminale (ESRD).[6] I sintomi più frequenti comprendono un’elevata concentrazione di creatinina,[25][26][27], oliguria, TMA[4]edema[26] ipertensione[5], ridotto tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR)[4][27] o proteinuria.[25] Si possono manifestare sintomi, comprese patologie prodromiche, a carico di altri sistemi che escludono i reni:
- un terzo dei pazienti presenta eventi trombotici che non interessano i reni[28]
- Sistema neurologico: circa un paziente su due presenta segni e sintomi associati al cervello e al sistema nervoso:[29] confusione,[30] ictus,[29][30]convulsioni[29][30], coma[29][31] o encefalopatia[5]
- Sistema cardiovascolare: fino al 43% dei pazienti affetti da SEUa manifesta cardiomiopatia;[25][32] sono stati inoltre segnalati casi di infarto del miocardio (attacco cardiaco)[11][32], ipertensione (elevata pressione arteriosa)[1][25][32] o vasculopatia diffusa[6]
- Sistema gastrointestinale: nel 37% dei pazienti sono presenti segni e stintomi gastrointestinali:[3] colite,[10] dolore addominale,[10] pancreatite,[33] vomito,[33] gastroenterite,[5] necrosi epatica[5] o diarrea[13]
- Complicanze visive: occlusione oculare (ictus oculare)[34]
- Pelle: lesioni cutanee, ulcere, eruzione petecchiale[35]
- Complicanze polmonari[11]
Alcune condizioni predispongono i pazienti affetti da SEUa ad un alto rischio di manifestazioni di TMA.[16,23,35] I pazienti affetti da questa patologia manifestano la TMA attraverso condizioni come:[5][16][36][37]
- Diarrea o gastroenterite
- Infezioni del tratto respiratorio superiore
- TMA associata a gravidanza
- Ipertensione maligna
- TMA associata a trapianto
- Glomerulopatia
- Patologie sistemiche quali lupus eritematoso sistemico (LES) e sclerodermia
- Patologie maligne
Prognosi
[modifica | modifica wikitesto]Per i pazienti affetti da SEUa la prognosi a lungo termine è infausta.[20] Fino al 79% dei pazienti, nonostante il ricorso alla terapia di supporto, muore o incorre in danni renali permanenti entro 3 anni.[5] Nei casi di SEUa il trapianto renale viene raramente preso in considerazione per via dell’elevata incidenza di recidiva e di rigetto dell’organo trapiantato, che interessa fino al 90% dei pazienti affetti da TMA.[14] Di conseguenza, la maggior parte dei pazienti affetti da SEUa con ESRD si sottopone a dialisi continuativa, associata a prognosi infausta.[38][39] Sui pazienti affetti da SEUa sono stati messi in atto tentativi di trapianto combinato fegato-rene, malgrado questa complessa procedura presenti un elevato tasso di mortalità (un caso su due).[40]
Diagnosi
[modifica | modifica wikitesto]La SEUa presenta le caratteristiche cliniche della TMA (trombocitopenia, emolitisi microangiopatica e sintomi di disfunzioni degli organi).[4] Tuttavia la SEUa è la sola patologia a provocare una TMA sistemica, una caratteristica che rende fondamentale la diagnosi differenziale. Le altre forme principali di TMA sono la porpora trombotica trombocitopenica (PTT) e la sindrome uremica emolitica provocata da ‘’Escherichia coli’’, produttore della tossina di Shiga (STEC-SEU).[4][41][42] Dopo aver confermato la presenza di TMA tramite gli esami di laboratorio relativi a trombocitopenia, emolitisi microangiopatica e alle misure sintomatiche di disfunzioni degli organi, ai fini della diagnosi è fondamentale stabilire le cause scatenanti della patologia. Una valutazione dell’attività della ADAMTS13 può confermare la presenza di PTT o di SEUa, mentre un test per la tossina di Shiga consente di rilevare la STEC-SEU:[4]
- Un valore di attività della ADAMTS13 pari o inferiore al 5% conferma la diagnosi di PTT
- Un campione fecale positivo al test per la tossina di Shiga e l’evidente presenza di un’infezione da STEC nei campioni sierologici conferma la diagnosi di STEC-SEU [43]
- Un valore di attività della ADAMTS13 superiore al 5% e l’assenza di tossine di Shiga nei campioni fecali aumentano le probabilità di una diagnosi positiva per la SEUa
In assenza dei risultati relativi all’attività della ADAMTS13, i livelli di creatinina sierica (SCr) e la conta piastrinica possono essere utilizzati nei pazienti con TMA per la previsione dell’attività della ADAMTS13.[44] Negli adulti, un dosaggio di creatinina sierica >150–200 µmol/l (>1,7–2,3 mg/dl) o una conta piastrinica >30.000/mm3 possono in parte escludere una diagnosi di grave carenza di ADAMTS13 e quindi di PTT.[44] Sebbene la SEUa sia prevalentemente una patologia di origine genetica, il 30–50% dei pazienti non presenta una mutazione genetica identificabile.[1][4][5][45] I test genetici rappresentano pertanto un’opzione poco affidabile per la diagnosi di questa patologia.[1][4] Non tutte le mutazioni genetiche note hanno implicazioni prognostiche.[4] Per questo motivo e a causa della loro scarsa disponibilità causata dai costi elevati e dai tempi di analisi particolarmente lunghi, i test genetici si rivelano inadatti per la valutazione iniziale e la gestione della SEUa.[4][46]
Centri ospedalieri specializzati
[modifica | modifica wikitesto]La SEUa è una malattia ultra-rara e quindi esiste in Italia un elenco di centri ospedalieri specificatamente specializzati nel trattamento di questa sindrome. Gli elenchi sono disponibili a questi siti:
- Sito orphanet
- Sito del governo italiano sulle malattie rare inserendo "Sindrome emolitico uremica"
- Sito della rete ERKNet (European Rare Kidney Disease Reference Network)
Trattamento
[modifica | modifica wikitesto]Scambio plasmatico/infusione plasmatica (SP/IP)
[modifica | modifica wikitesto]Nonostante l’utilizzo di SP/IP sia frequente, non sono state condotte sperimentazioni circa la sicurezza e l’efficacia di queste pratiche nella SEUa.[47] Alcuni pazienti manifestano un miglioramento degli esiti ematologici,[4][47][48] tuttavia, per altri, le alterazioni a carico del complemento e la TMA persistono malgrado il trattamento iniziale con SP/IP.[12][46][49] È probabile che la limitata risposta clinica a SP/IP sia dovuta al fatto che questo trattamento non è sufficiente per rimuovere i fattori[9][38] del complemento che presentano la mutazione o sostituire quelli carenti.[4][50] La Società americana di aferesi segnala un livello di raccomandazione 2C/debole per il trattamento della SEUa con SP/IP, a causa della qualità “bassa” o “molto bassa” delle evidenze che ne supportano l’utilizzo.[51]
Dialisi cronica
[modifica | modifica wikitesto]I pazienti affetti da SEUa che soffrono di ESRD vengono generalmente indirizzati alla dialisi, che presenta un tasso di sopravvivenza a 5 anni intorno al 50%.[52] Dal momento che nei pazienti affetti da SEUa dializzati l’attivazione sistemica e incontrollata del complemento non si arresta,[34] essi mostrano un’attività del complemento più pronunciata rispetto ai pazienti che non soffrono di questa patologia.[53] I pazienti affetti da SUEa dializzati restano a rischio di TMA a carico di altri organi.[34][53][54][55][56][57][47]
Trapianto
[modifica | modifica wikitesto]Malgrado sia stato storicamente impiegato nei pazienti affetti da SEUa, il trapianto renale non è risolutivo per l’attivazione incontrollata del complemento che porta alla TMA sistemica e progressiva.[46] Fino al 90% dei pazienti affetti da SEUa, a seconda della mutazione genetica, manifestano nuovamente la patologia dopo il trapianto di rene.[13][46] Dopo il trapianto renale, l’attivazione continua e incontrollata del complemento associata alla SEUa provoca la perdita dell’organo trapiantato che, nella maggioranza dei pazienti, non può essere evitata malgrado il trattamento con SP/IP.[6][58] A causa della disponibilità limitata di organi solidi, solo una minima parte dei pazienti può accedere al trapianto combinato fegato-rene. Inoltre, l’infiammazione e la TMA restano attive a livello degli altri organi e persiste un sostanziale rischio di morte che molti medici e pazienti potrebbero ritenere eccessivo.[5][6]
Eculizumab
[modifica | modifica wikitesto]L’Eculizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega alla componente C5 del complemento responsabile dell’attivazione del complesso di attacco alla membrana (MAC),[9][59] interrompendo così l’attività terminale incontrollata del complemento.[59] Oggi l’Eculizumab è l’unico inibitore del complemento approvato in Unione Europea per il trattamento della SEUa negli adulti e nei bambini.
Iptacopan
[modifica | modifica wikitesto]Iptacopan è un farmaco attualmente in analisi in uno studio clinico di Fase 3° per determinare se esso sia efficace e sicuro nel trattamento della SEUa nei pazienti adulti che non rispondo alle terapie per l'inibizione del sistema del complemento[60]. Iptacopan è un farmaco orale che deve essere somministrato due volte al giorno[60].
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ^ a b c d e Kavanagh, D., et al. (2006) Atypical haemolytic uraemic syndrome. From Br Med Bull 77-78, 5-22.>
- ^ a b Caprioli, J., et al. (2006) Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. From Blood 108(4), 1267-1279.>
- ^ a b c Langman, C. (2012) Systemic Multi-Organ Complications In Atypical Hemolyticuremic Syndrome (aHUS): Retrospective Study In A Medical Practice Setting. From Haematologica 97(s1), 195-196: Abstract 0490.>
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Laurence, J. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis. From Clin Adv Hematol Oncol 10(10 Suppl 17), 1-12.>
- ^ a b c d e f g h i j k Noris, M., et al. (2010) Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. From Clin J Am Soc Nephrol 5(10), 1844-1859.>
- ^ a b c d e f g h Loirat, C., et al. (2008) Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. From Pediatr Nephrol 23(11), 1957-1972.>
- ^ a b c Meri, S. (2007) Loss of self-control in the complement system and innate autoreactivity. From Ann N Y Acad Sci 1109, 93-105.>
- ^ a b c d e Walport, M. J. (2001) Complement. First of two parts. From N Engl J Med 344(14), 1058-1066.>
- ^ a b c d Legendre, C. M., et al. (2013) Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 368(23), 2169-2181.>
- ^ a b c Ohanian, M., et al. (2011) Eculizumab safely reverses neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin Pharmacol 3, 5-12.>
- ^ a b c Sallee, M., et al. (2010) Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. From Nephrol Dial Transplant 25(6), 2028-2032.>
- ^ a b c d e f Loirat, C., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Orphanet J Rare Dis 6, 60.>
- ^ a b c Zuber, J., et al. (2011) New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. From Nat Rev Nephrol 7(1), 23-35.>
- ^ a b c Noris, M., et al. (2009) Atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 361(17), 1676-1687.>
- ^ Zimmerhackl, L. B., et al. (2006) Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 32(2), 113-120.>
- ^ a b Campistol, J. M., et al. (2013) An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. From Nefrologia 33(1), 27-45.>
- ^ Fremeaux-Bacchi, V., et al. (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. From Clin J Am Soc Nephrol 8(4), 554-562.>
- ^ Orphanet from http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=779&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=aHUS&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group. accessed 2014(03 June).
- ^ a b Meri, S., et al. (2008) Encyclopedia of Life Sciences (ELS), John Wiley & Sons, Ltd, Chichester.
- ^ a b c Hirt-Minkowski, P., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome: update on the complement system and what is new. From Nephron Clin Pract 114(4), c219-235.>
- ^ a b Noris, M., et al. (2012) STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. From Nat Rev Nephrol 8(11), 622-633.>
- ^ Sellier-Leclerc, A. L., et al. (2007) Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 18(8), 2392-2400.>
- ^ Caprioli, J., et al. (2003) Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. From Human Molecular Genetics 12(24), 3385-3395.>
- ^ Sullivan, M., et al. (2011) Age-related penetrance of hereditary atypical hemolytic uremic syndrome. From Annals of Human Genetics 75(6), 639-647.>
- ^ a b c d Neuhaus, T. J., et al. (1997) Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes. From Arch Dis Child 76(6), 518-521.>
- ^ a b Stahl, A. L., et al. (2008) Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. From Blood 111(11), 5307-5315.>
- ^ a b Ariceta, G., et al. (2009) Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 24(4), 687-696.>
- ^ Muus, P., et al. (2013) from 18th European Hematology Association (EHA), Abstract B1774.
- ^ a b c d George, J. N. (2010) How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. From Blood 116(20), 4060-4069.>
- ^ a b c Vesely, S. K., et al. (2003) ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. From Blood 102(1), 60-68.>
- ^ Noris, M., et al. (2005) Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. From J Am Soc Nephrol 16(5), 1177-1183.>
- ^ a b c Noris, M., et al. (2014) Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Nat Rev Nephrol 10(3), 174-180.>
- ^ a b Dragon-Durey, M. A., et al. (2010) Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 21(12), 2180-2187.>
- ^ a b c Larakeb, A., et al. (2007) Ocular involvement in hemolytic uremic syndrome due to factor H deficiency--are there therapeutic consequences?. From Pediatr Nephrol 22(11), 1967-1970.>
- ^ Ardissino, G., et al. (2014) Skin involvement in atypical hemolytic uremic syndrome. From Am J Kidney Dis 63(4), 652-655.>
- ^ Liszewski, M. K., et al. (2011) Too much of a good thing at the site of tissue injury: the instructive example of the complement system predisposing to thrombotic microangiopathy. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 9-14.>
- ^ Fang, C. J., et al. (2008) Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP. From British Journal of Haematology 143(3), 336-348.>
- ^ a b Heinen, S., et al. (2013) Monitoring and modeling treatment of atypical hemolytic uremic syndrome. From Mol Immunol 54(1), 84-88.>
- ^ Nester, C., et al. (2011) Pre-emptive eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin J Am Soc Nephrol 6(6), 1488-1494.>
- ^ Bresin, E., et al. (2006) Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. From Clin J Am Soc Nephrol 1(1), 88-99.>
- ^ Benz, K., et al. (2010) Thrombotic microangiopathy: new insights. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19, 242-247.>
- ^ Zipfel, P. F., et al. (2010) Thrombotic microangiopathies: new insights and new challenges. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19(4), 372-378.>
- ^ Mody, R. K., et al. (2012) Infections in pediatric postdiarrheal hemolytic uremic syndrome: factors associated with identifying shiga toxin-producing Escherichia coli. From Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 166(10), 902-909.>
- ^ a b Zuber, J., et al. (2012) Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. From Nat Rev Nephrol 8(11), 643-657.>
- ^ Kavanagh, D., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome, genetic basis, and clinical manifestations. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 15-20.>
- ^ a b c d Kavanagh, D., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Curr Opin Hematol 17(5), 432-438.>
- ^ a b c Loirat, C., et al. (2010) Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 36(6), 673-681.>
- ^ Zuber, J., et al. (2013) Targeted strategies in the prevention and management of atypical HUS recurrence after kidney transplantation. From Transplant Rev (Orlando) 27(4), 117-125.>
- ^ Reidl M, et al. (2011) Initiale Plasmatherapie bei Patienten mit atypischem HUS: kein negativer Vorhersagewert für das Outcome nach einem Jahr. From Klin Padiatr 223, Abstract P031.>
- ^ Sarode, R., et al. (2013) Thrombotic thrombocytopenic purpura: 2012 American Society for Apheresis (ASFA) consensus conference on classification, diagnosis, management, and future research. From J Clin Apher.>
- ^ Szczepiorkowski, Z. M., et al. (2010) Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice--evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. From J Clin Apher 25(3), 83-177.>
- ^ ERA-EDTA Registry Annual Report 2011: "European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Registry", The Netherlands: Academic Medical Center, Department of Medical Informatics.
- ^ a b Bekassy, Z. D., et al. (2013) Eculizumab in an anephric patient with atypical haemolytic uraemic syndrome and advanced vascular lesions. From Nephrol Dial Transplant 28(11), 2899-2907.>
- ^ Davin, J. C., et al. (2010) Maintenance of kidney function following treatment with eculizumab and discontinuation of plasma exchange after a third kidney transplant for atypical hemolytic uremic syndrome associated with a CFH mutation. From Am J Kidney Dis 55(4), 708-711.>
- ^ Malina, M. , et al. (2011) Peripheral gangrenes in children with atypical hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 26, 1591-1731. Poster PS1592-FRI-1476.>
- ^ Remuzzi, G., et al. (2005) Hemolytic uremic syndrome: a fatal outcome after kidney and liver transplantation performed to correct factor h gene mutation. From Am J Transplant 5(5), 1146-1150.>
- ^ Vergouwen, M. D., et al. (2008) Proximal cerebral artery stenosis in a patient with hemolytic uremic syndrome. From AJNR Am J Neuroradiol 29(5), e34.>
- ^ Le Quintrec, M., et al. (2013) Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. From Am J Transplant 13(3), 663-675.>
- ^ a b Keating, G. M. (2013) Eculizumab: a review of its use in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Drugs 73(18), 2053-2066.>
- ^ a b Studio APPELHUS, su clinicaltrials.gov.