| Pentostatina | |
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| Nome IUPAC | |
| (8R)-3-[(2R,4S,5R)-4-idrossi-5-(idrossimetil)ossolan-2-il]-7,8-diidro-4H-imidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-olo | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C11H16N4O4 |
| Massa molecolare (u) | 268,26914 |
| Aspetto | solido cristallino incolore |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 637-271-5 |
| Codice ATC | L01 |
| PubChem | 439693 |
| DrugBank | DBDB00552 |
| SMILES | C1C(C(OC1N2C=NC3=C2NC=NCC3O)CO)O |
| Proprietà chimico-fisiche | |
| Costante di dissociazione acida (pKa) a K | 5,2 |
| Solubilità in acqua | 30 mg/mL |
| Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua | −1.1 |
| Temperatura di fusione | 220-225 °C |
| Dati farmacocinetici | |
| Legame proteico | 4% |
| Metabolismo | epatico |
| Emivita | 5.7 ore (2.6-16 ore) |
| Escrezione | urine |
| Proprietà tossicologiche | |
| DL50 (mg/kg) | 122 mg/Kg, topo somministrazione endovenosa |
| Indicazioni di sicurezza | |
La pentostatina, analogo strutturale della deossiadenosina, è un antibiotico antineoplastico prodotto dallo Streptomyces antibioticus.
Differisce dai nucleosidi fisiologici, adenosina e deossiadenosina, per interposizione di un ponte metilene (-CH2-) tra l'N1 e il C6 dell'anello purinico, mancanza di un amminogruppo e presenza di un idrossile nell'anello. La molecola dello zucchero, il deossiribosio, è comune sia alla pentostatina che alla deossiadenosina, mentre l'adenosina contiene ribosio.
Per la sua struttura la pentostatina è dotata di una maggiore affinità di legame per l'enzima adenosina deaminasi rispetto ai substrati fisiologici dell'enzima.
Il farmaco è un antimetabolita antagonista della purina che agisce come inibitore dell'adenosina deaminasi; probabilmente esercita la sua attività citotossica tramite l'interruzione del normale metabolismo della purina e della sintesi del DNA o dell'RNA.
I linfociti sono particolarmente sensibili alle sue azioni (le cellule T più delle cellule B). Il farmaco potenzia l'attività antivirale e antineoplastica della vidarabina, la quale viene di norma metabolizzata rapidamente dall'adenosina deaminasi.
Proprietà chimico-fisiche
[modifica | modifica wikitesto]Cristalli bianchi con punto di fusione di 220-225 °C, che scuriscono per temperatura superiore a 150 °C. [a] = +76,4° (c=1 in acqua) pKa = 5,2
La sostanza, in soluzione acquosa a pH 7, assorbe nell'UV alla lunghezza d'onda di 282 nm.
La pentostatina deve essere conservata a temperature comprese tra 4 e 8 °C.
Farmacocinetica
[modifica | modifica wikitesto]Nell'uomo la farmacocinetica della pentostatina è lineare e le concentrazioni plasmatiche aumentano proporzionalmente alla dose. In seguito a somministrazione di una dose singola di 4 mg/m², per perfusione di 5 minuti, l'emivita terminale media è di 5,7 ore (valori compresi tra 2,6 e 10 ore), la clearance plasmatica media è di 68 ml/min/m² e quasi il 90% della dose è eliminato con le urine in forma di pentostatina immodificata e/o di metaboliti (come evidenziato dalla determinazione dell'attività di inibizione dell'adenosina deaminasi). Studi su animali hanno dimostrato che il farmaco si distribuisce rapidamente in tutti i tessuti corporei, raggiungendo nei diversi organi concentrazioni variabili a seconda delle specie.
La pentostatina si distribuisce scarsamente nel fluido cerebrospinale, con picchi di concentrazione che sono il 10% circa delle concentrazioni plasmatiche. Il volume medio di distribuzione è di 0,59 l/kg; il legame con le proteine plasmatiche è debole (4% circa). Le concentrazioni di pentostatina, in seguito a somministrazione e.v., declinano secondo un andamento bifasico.
Spettro d'azione
[modifica | modifica wikitesto]La pentostatina è impiegata nel trattamento palliativo della reticoloendoteliosi leucemica (leucemia a cellule capellute) che non risponde adeguatamente a terapia con interferone a. È stata somministrata anche in associazione con vidarabina. Nel trattamento delle neoplasie linfoidi croniche, specie nella reticoloendoteliosi leucemica, una risposta si ha quasi nel 100% dei casi; una risposta completa si ottiene nella metà circa dei pazienti. Rispondono anche altre forme linfoidi croniche, ma in percentuali minori: pazienti con leucemia linfocitica cronica, pesantemente pretrattati, rispondono alla terapia nel 20% dei casi, mentre quelli con micosi fungoide refrattaria rispondono nel 40% circa dei casi.
Nel trattamento della reticoloendoteliosi leucemica la pentostatina viene somministrata in dose unica di 4 mg/m² alla settimana per due settimane o, eccezionalmente, di 5 mg/m²/die per due giorni. Può essere iniettata per via e.v. o per perfusione di 20-30 minuti dopo diluizione in 25-50 ml di soluzione glucosata al 5% o di soluzione fisiologica. Le dosi richieste nella leucemia acuta sono fortemente limitate dalla grave tossicità della pentostatina.
Effetti collaterali
[modifica | modifica wikitesto]La pentostatina può causare comunemente neurotossicità centrale dose-dipendente e mielosoppressione (specialmente linfopenia). Si possono manifestare inoltre tossicità renale e polmonare, mialgia, fotofobia, congiuntivite ed epatite reversibile. Altri effetti collaterali sono nausea, vomito, anoressia, diarrea, dolore addominale e flatulenza; reazioni dermatologiche (eritemi, rash, eczemi, ecc.) e di origine allergica; disturbi cardiovascolari (anomalie dell'ECG, aritmie, dolore toracico e tromboflebiti); disturbi a carico dell'apparato respiratorio (tosse, infezioni delle vie respiratorie superiori, dispnea, bronchiti, polmoniti, faringiti, riniti e sinusiti).
La pentostatina è controindicata in caso di ipersensibilità, di insufficienza renale, di infezioni e in gravidanza. Durante l'allattamento se ne sconsiglia l'uso, non essendo noto se il farmaco passi nel latte. Quando si verificano gravi effetti collaterali l'assunzione del farmaco deve essere sospesa o quanto meno i dosaggi devono essere ridotti. Durante il trattamento, ma anche dopo l'interruzione, si devono frequentemente effettuare controlli ematologici, specialmente nei pazienti con un rischio maggiore di mielosoppressione, per esempio in quelli con leucemia a cellule capellute. Nei pazienti con questo tipo di malattia devono essere periodicamente monitorate le cellule capellute periferiche per valutare la risposta al farmaco. Inoltre, i pazienti in terapia dovrebbero essere seguiti attentamente al fine di rilevare i segni di tossicità non ematologica (es. neurologica). Prima di iniziare la terapia con pentostatina dovrebbe essere valutata la funzionalità renale con la determinazione della creatininemia e/o della clearance della creatinina; ciò dovrebbe avvenire anche periodicamente durante la terapia. Se si sviluppa un'infezione durante il trattamento con pentostatina se ne deve sospendere la somministrazione fino a controllo dell'infezione stessa.
In caso di sovradosaggio da pentostatina il trattamento prevede, dopo la sospensione del farmaco, misure di supporto appropriate al tipo di tossicità. Non si conosce un antidoto specifico.
La somministrazione concomitante di pentostatina e fludarabina può essere associata a grave o fatale tossicità polmonare. In alcuni pazienti sottoposti contemporaneamente a terapia con allopurinolo e pentostatina si sono osservate anomalie delle funzionalità renale ed epatica e in un paziente si è sviluppata una vasculite necrotizzante fatale.
Bibliografia
[modifica | modifica wikitesto]- J.C. Hanvey et al., Biochemistry 27, 5790, 1988; J.F. Smyth et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 5, 93, 1980; A.E. Staubus et al., Biochem. Pharmacol. 33, 1633, 1984; F.J. Cummings et al., Clin. Pharmacol. Ther. 44, 501, 1988; J.B. Johnston et al., J. Nat. Cancer Inst. 80, 765, 1988; J.C. Steinmetz et al., Am. J. Med. 86, 499, 1989; P.J. O'Dwyer et al., Ann. Intern. Med. 108, 733, 1988.
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