Matthews fu scelto nel corso del primo giro (12º assoluto) del Draft NFL 1978 dai Cleveland Browns[1]. Giocò per 19 stagioni e 278 gare nella NFL (17º massimo della storia). Secondo fonti non ufficiali (i tackle iniziarono ad essere tracciati come statistica ufficialmente solo nel 1991) detiene il terzo posto nella classifica di tutti i tempi per tackle in carriera[2]. In carriera fu convocato per quattro Pro Bowl ed è il più vecchio giocatore ad avere messo a segno un sack, all'età di quarant'anni e 282 giorni.
Matthews fu nominato per due volte miglior difensore della AFC della settimana mentre giocava per i Cleveland Browns (settimana 12 del 1984 e settimana 9 del 1991). Clay e suo figlio, Clay Matthews III, sono l'unica coppia padre-figlio ad essere stata premiata come difensore della settimana nella storia della NFL.
^(EN) 1979 National Football League Draft, Pro Football Hall of Fame. URL consultato il 22 giugno 2013 (archiviato dall'url originale il 3 dicembre 2013).