Diventato professionista nel 1993, Mantilla ha vinto il suo primo torneo nel 1996, a Porto. Quello è stato il primo di dieci titoli conquistati (tra cui il Master di Roma, vinto nel 2003 dopo aver sconfitto in finale Roger Federer). Lo spagnolo ha offerto il meglio di sé sui campi in terra, tant'è vero che tutti i suoi successi sono arrivati su questa superficie. Nel 1998 Mantilla arrivò in semifinale al Roland Garros, perdendo da Carlos Moyá. Sempre nel 1998 è stato numero 10 al mondo, suo best ranking.
Dopo gli US Open del 2005 Mantilla si è preso una lunga pausa dai campi per recuperare da persistenti problemi fisici, ma soprattutto da un melanoma; nel 2007, sceso ormai oltre il 200º posto nel ranking ATP è tornato al tennis giocato disputando il torneo challenger di Monza eliminato al secondo turno. Poi ha giocato il challenger di Reggio Emilia, dove è arrivato fino alla finale, perdendola.