Innate lymphoid cells (ILCs) costituiscono un gruppo di cellule del sistema immunitario derivate da un progenitore linfoide comune (CLP) e appartengono al lignaggio linfoide. Queste cellule sono così definite dall'assenza di recettori specifici per gli antigeni T e B, a causa dell'assenza dei geni attivanti la ricombinazione (RAG). Le ILC non espressono markers della linea mieloide o dendritica.^[1]

Questo gruppo di cellule relativamente recente ha diverse funzioni fisiologiche; alcune di queste funzioni sono analoghe ai linfociti T Helper, mentre il gruppo include anche le cellule NK citotossiche. Hanno un ruolo importante nella regolazione dell'omeostasi e dell'infiammazione; una loro disregolazione porta a patologie come allergia, asma bronchiale e patologie autoimmuni.^[2] In aggiunta, possono regolare la funzione adiposa e l'omeostasi metabolica, in parte by eliciting beiging.^[3]

ILCs possono essere raggruppate in base alle citochine che producono, e i fattori di trascrizione che regolano il loro sviluppo e la loro funzione. Per ogni nuova branca della famiglia ILC scoperta, sarà importante determinare se un citotipo rappresenta un lignaggio stabile o soltanto uno stadio temporaneo di differenziamento o attivazione..^[4] I dati riguardanti i fattori di trascrizione e le citochine che differenziano le ILCs contribuisce al sistema di classificazione usato per identificare le ILCs, tutt'ora in via di evoluzione.

Al 2013 una nomenclatura e un sistema di classificazione è stato proposto che divide le ILCs attualmente conosciute in tre gruppi:^[5]

Le ILCs del gruppo 1 esprimono costitutivamente il fattore di trascrizione "T-bet" e sono in grado di produrre le citochine dei Th1 (IFNγ eTNF) dopo stimolazione con IL-12 o IL-18.

Le cellule ILC1 comprendono i linfociti NK, ILC1 intraepiteliali (CD127low CD103+) e ILC1 CD127high.^[6]

• ILC1s sono cellule debolmente citotossiche strettamente associate alle ILCs del gruppo 3, dal quale essi sembrano derivare. ILC1s sono analoghe ai linfociti T_h1 cells, e condividono il fattore di trascrizione comune "T-bet".
• Natural killer ('NK') cells sono cellule innate citotossiche, effettrici, analoghi funzionalmente ai linfociti T citotossici del sistema immunitario adattativo.^[7] Sono ampiamente distribuiti nel sangue, organi, tessuto linfoide e costituiscono circa il 15% dei linfociti del sangue periferico. Le cellule NK giocano un ruolo nella sorveglianza tumorale e l'eliminazione rapida delle cellule infettate da virus. Non richiedono il segnale "mancato" del self delle MHC di classe I e possono riconoscere cellule stressate in assenza di anticorpi, permettendo loro di reagire più velocemente delle cellule del sistema immunitario adattativo. Le cellule NK scoperte nel 1975, sono le cellule linfoide innate prototipo, e sono state descritte come linfociti con granuli che mancano del TCR.^[8]

Group 2 ILCs possono produrre citochine del tipo 2 (e.g. IL-4, IL-5, IL-9, IL-13).

ILC2s ( anche denominate cellule natural helper, nuociti, o cellule helper 2 innate^[9] ) giocano un ruolo cruciale nella secrezione di citochine di tipo 2 in risposta alle infezioni contro elminti. Sono anche implicate nello sviluppo di infiammazioni polmonari allergiche.^[10] Esprimono dei marcatori di superficie caratteristici e recettori per chemochine, che sono involte nella distribuzione di cellule linfoidi verso siti specifici organi. Essi richiedono IL-7 per il loro sviluppo, che attivano due fattori di trascrizione (entrambi richiesti da queste cellule) —RORα e GATA3. Dopo stimolazione con citochine TH2 polarising (e.g. IL-25, IL-33, TSLP) le ILC2s iniziano a produrre IL-5, IL-13, IL-9, IL-4. ILC2s sono critiche per le risposte primarie ad antigeni Th2 locali,  e.g. elminiti e virus e questo è perchè le ILC2s sono abbondanti nei tessuti della cute^[11] polmoni, fegato, e intestino.^[12]

Nei topi, le ILC2s possono regolare la funzione adiposa e l'omeostasi metabolica, in parte per mezzo della produzione delle encefaline che elicit beiging.

Group 3 ILCs producono le citochine  IL-17A e/o IL-22. Sono la controparte innata delle cellule T_h17 cells, e condividono il fattore di trascrizione comune di RORγt. Essi comprendono le ILC3s e le cellule induttrici del tessuto linfoide (LTi):

• ILC3s sono una popolazione di cellule linfoide che può produrre IL-22 ed esprimono NKp46 (un recettore che attiva le cellule NK). INoltre, ILC3s differiscono dalle cellule NK, poiché sono dipendenti del fattore di trascrizione RORγt, ma loro mancano dell'effettore citotossico (perforine, granzimi e recettori di morte) e non producono IFNγ o TNF. Sono presenti principalmente nelle mucose e particolarmente nel tratto intestinale. 
• Cellule induttrici del sistema linfoide ('LTi' cells) sono ILCs che esprimono molecone necessarie per lo sviluppo del tessuto linfoide. Sono essenziali per lo sviluppo di organi linfoidi durante l'embriogenesi e dopo la nascita regolano l'architettura del tessuto linfoide. Inoltre, sembrano essere collegate al mantenimento della memoria delle cellule T. .^[13]

Le CLP sono in grado di differenziare in un numero di diversi citotipi, inclusi i linfociti T, linfociti B e ILCs, a seconda dei segnali cellulari presenti. Con l'eccezione delle cellule NK, tutte le ILCs richiedono IL-7 per il loro sostentamento. Il repressore trascrizionale  ID2 sembra antagonoizzare la differenziazione verso il lignaggio B e T, per mezzo di un precursore ID2-dipendente che può differenziare con altri fattori specifici del lignaggio finale. Ci sono diverse prove che le diverse branche di ILCs condidono un precursore comune. .^[14] La via di segnalazione di Notch può essere coinvolta nella differenziazione iniziale del precursore ILC comune. Lo sviluppo delle ILCs non è completamente compreso..^[15] ILC3s potrebbero essere precursori necessari per  ILC1s.^[16]

ILCs sono un gruppo multifunzinoale di cellule. La loro abilità nel secernere rapidamente citochine immunoregolatorie permette loro di contribuire precocemente nelle risposte immunitarie alle infezioni. Solitamente risiedono a livello delle mucose, dove sono esposte ad agenti infettivi nell'ambiente.

Le ILC2 giocano un ruolo cruciale nella portezione contro le infezioni elmintiche.  Costituiscono la fonte principale di IL-13, che attivano i linfociti T e inducono risposte fisiologiche che espellono un parassita. Le risposte fisiologiche incudono la stimolazione delle cellule mucipare e contrazione della muscolatura liscia. In aggiunta, secernono siegnali che reclutano e attivano mastociti e eosinofili, e che stimolano la proliferazione dei linfociti B. Essi secernono l''Amfiregulina, un membro del fattore di crescita dell'epidermide, che stimola la riparazione tissutale. Questo funziona per stimolare la funzione di barriera dell'epitelio e rallenta l'entrata del patogeno.^[17]

Nel tratto intestinale, le ILC3s giocano un ruolo cruciale nel mantenimento del bilancio tra microbiota simbiontico e sistema immunitario intestinale. In risposta a segnali infiammatori da parte delle cellule dendritiche e dell'epitelio intestinale, esse producono IL-22 che a sua volta stimola la produzione di peptidi antimicrobici e defensione. ILC3s inoltre partecipano alle risposte immunitarie contro batteri extracellulari, mantenendo l'omeostasi degli epiteli. Dunque, quando appare un malfunzionamento, queste cellule partecipano allo sviluppo delle malattie infiammatorie intestinali (IBD).

Diversi gruppi di ILCs hanno un'abilità nell'infuenza della tumorigenesi. 

ILC1 costituiscono la popolazione principale di ILC con potenziale anti-tumorigenico.^[18] Le ILC1 meglio studiate sono i linfociti NK. La loro funzione è regolata da segnali mediati da recettori stimolatori e inibitori. Le cellule NK posseggono un'abilità nel riconoscere le molecole MHC di classe I "mancanti" sulle cellule tumorali.  In questo modo, agiscono in maniera complementare con i linfociti T citotossici che riconoscono e uccidono le cellule tumorali che presentano un antigene estraneo sulle MHC di classe I. ^[19][20] I linfociti NK esprimono un numero di recettori di membrana che attivano i linfociti NK con una specificità per ligandi indotti da stress sovraesposti in cellule tumorali. Negli umani, il recettore NKG2D^[21] riconosce ULBP1-6 e MICA, MICB e RAET1E, dove nei topi lega le molecole della famiglia RAE1. Le molecole della famiglia H60  e le proteine MULT1 . Un'altra famiglia di recettori che attivano i linfociti NK sono i  NCRs (natural cytotoxicity receptors), DNAM1 (DNAX Accessory Molecule-1 CD266) e CD16 (mediano ADCC dopo il legame di anticorpi specifici del tumore sull'antigene tumorale).

ILC1 influenza il microambiente per mezzo di produzione di diverse citochine e.g. IFNg eTNFa che all'inizio di una risposta immunitario polarizzano altre cellule immunitare in un fenotipo infiammatorio e.g. M1 macrophages. ILC1 inoltre reclutano  DC ecytotoxic T cells.^[22] Inoltre, IFN g eTNF giocano un ruolo importante sull'induzione di un fenotipo immunosoppressivo delle cellule immunitarie o MDSC, produzione di citochine anti-infiammatorie e formazione di metastasi.^[23][24]

Altre popolazioni di ILC possono influenzare il microambiente tumorale. 

ILC2 producono citochine che promuovono risposte infiammatorie anti-infiammatorie e.g. IL-13, IL-4, Amphiregulin.^[25] Comunque, in alcuni casi, ILC2 producono IL-5 e promuovono la risposta citotossica degli eosinofili e la risposta antitumorale e la soppressione della metastasi.^[26]

ILC3 sono coinvolte nella tumorigenesi correlata all'infiammazione per mezzo di produzione delle citochine di IL-17, IL-22, IL-23. Questo microambiente porta allo sviluppo del tumore e la progressione e contribuiscono per un migliore sopravvivmento delle cellule tumorali.^[27]

I ricercatori hanno identificato le ILC2 nel tessuto adiposo come un fattore nello sviluppo dell'obesità nei topi.Le ILC2s sono critiche nell'omeostasi energetica producendo peptidi metionina-encefaline in risposta all'  IL-33. Questa produzione promuove l'emergenza degli adipociti beige nel tessuto adiposo bianco. Il processo di  beiging porta a un aumento della spesa energetica e a un'adiposità diminuita.

ILC2s giocano un ruolo nell'allergia. Principalmente, costituiscono una "fonte" di citochine di tipo 2 che orchestrano la risposta immunitaria allergica. Producono un profilo di segnali in risposta a citochine pro-allergeniche  IL-25 eIL-33 che è simile a quella prodotta in risposta a infezioni elmintiche. Il loro contributo in questa via di segnalazione sembra essere comparabile a quella dei linfociti T. In risposta all'esposizione ad allergeni nei polmoni, ILC2 produce IL-13, una citochina necessaria per la patogenesi delle reazioni allergiche. Questa risposta sembra essere indipendente dai linfociti T e B. Inoltre le risposte allergiche che riproducono i sintomi simil-asmatici sono stati indotti in topi che mancano di linfociti B e T che usano IL-33.  È stato anche scoperto che le ILC2 sono presenti ad alte concentrazioni in tessuti dove i sintomi allergici sono presenti, così come nei polipi nasali di pazienti con rinosinusiti croniche e la cute di pazienti con dermatite atopica.^[28][29]

I linfociti NK esprimono diversi recettori di superficie che possono essere attivatori, inibitori, di adesione, citochine, o chemotattiche. L'integrazione di informazioni collezionate attraversi i numerosi input permettono ai linfociti NK di mantenere una "Self-tolerance" e di roconoscere segnali di  "self-cells stress" .^[30] Se la regolazione dinamica dei linfociti NK diventa sbilanciata a favore delle cellule del self che attaccano, le patologie autoimmunitarie. La disregolazione dei linfociti NK è stata impicata in un numero di patologie autoimmunitarie inclusa la sclerosi multipla, lupus eritematoso sistemico, e diabete mellito di tipo I.^[31]

Storicamente, la distinzione tra sistema immunitario adattativo e innato si è focalizzata sulla non-specificità del sistema immunitario e sulla mancanza di memoria.. Con l'aumentare delle informazioni sulle funzioni dei linfociti NK e altre ILCs come effettori e orchestratori della risposta immunitaria adattativa, questa distinzione è diventata sempre meno chiara. Alcuni ricercatori suggeriscono cle la definizione dovrebbe focalizzarsi di più sui set di recettori codificati dalla linea germinale dei recettori sel sistema immunitario innato contro i recettori riarrangiati dal sistema immunitario adattativo.

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