Manuele ebbe ben due mogli. La prima fu, nel 1146, Bertha di Sulzbach, sorellastra di Corrado III di Germania. Morì nel 1159, ma ebbe due figlie:

1. Maria Comnena (1152–1182), moglie di Renier du Montferrat.
2. Anna Comnena (1154–1158).

Manuele si sposò in seconde nozze con Maria di Antiochia, figlia di Raimondo e Constanza di Antiochia, nel 1161. Da questo matrimonio nacque il futuro erede, Alessio II Comneno, che gli successe nel 1180.

Si narra che Manuele abbia avuto diversi figli illegittimi: da Teodora di Bisanzio ebbe Alessio Comneno, nato intorno ai primi anni del 1160 (questi fu sposo di Irene Comnena, a sua volta figlia illegittima di Andronico I Comneno e visse presso quest'ultimo fino al 1191); da Maria Taronitissa, moglie di Giovanni Comneno (detto il Protovestiarios, padre di Maria Comnena, già regina di Gerusalemme) ebbe Alessio Comneno Pinkernes, protagonista contro l'invasione normanna del 1185 in Tessalonica; infine ebbe altre due figlie (una nel 1155, l'altra nel 1170) dai nomi sconosciuti, da cui però è certa la discendenza rispettiva di Manuele Maurozomes e Demetrios Tornikes.