Disambiguazione – Se stai cercando il singolo di Calcutta del 2018, vedi Paracetamolo (singolo).
| Paracetamolo | |
|---|---|
 | |
 | |
| Nome IUPAC | |
| N-(4-idrossifenil)acetammide | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C8H9NO2 |
| Massa molecolare (u) | 151,17 u.m.a. |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 203-157-5 |
| Codice ATC | N02 |
| PubChem | 1983 |
| DrugBank | DBDB00316 |
| SMILES | CC(=O)NC1=CC=C(C=C1)O |
| Proprietà chimico-fisiche | |
| Densità (g/cm3, in c.s.) | 1,263 |
| Solubilità in acqua | 12,8 g/L |
| Temperatura di fusione | 169 °C |
| Dati farmacologici | |
| Modalità di somministrazione | orale, rettale, infusione endovenosa |
| Dati farmacocinetici | |
| Metabolismo | epatico |
| Emivita | 1-4 ore |
| Escrezione | renale |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Simboli di rischio chimico | |
| |
| Frasi H | 302 - 315 - 319 - 335 |
| Consigli P | 261 - 305+351+338 [1] |
Il paracetamolo (o acetaminofene, N-acetil-para-amminofenolo)[2] è un farmaco ad azione analgesica e antipiretica; è largamente utilizzato, sia da solo sia in associazione ad altre sostanze, nei comuni preparati da banco per le forme virali da raffreddamento o nei farmaci destinati al trattamento del dolore acuto e cronico.
Il nome più utilizzato negli Stati Uniti, Giappone, Canada, Venezuela, Colombia e Iran è acetaminophen; nella letteratura scientifica internazionale, il nome generico maggiormente utilizzato è paracetamol.[3][4][5] Entrambi i nomi sono derivati dal nome della molecola: para-acetylaminophenol e para-acetylaminophenol. In alcuni contesti viene utilizzata la sigla APAP, da Acetyl-Para-AminoPhenol.
Nel 2019 è stato il 17º farmaco più prescritto negli Stati Uniti (oltre 29 milioni di volte).[6]
Il paracetamolo è considerato un trattamento di prima linea nella terapia farmacologica del dolore ed è posizionato al primo gradino nella scala OMS del trattamento del dolore cronico.
Storia
[modifica | modifica wikitesto]
Il paracetamolo fu sintetizzato per la prima volta nel 1878 da Harmon Northrop Morse per riduzione di p-nitrofenolo con stagno in acido acetico glaciale, secondo la seguente reazione chimica dove l'azione riducente di metallo e acido converte il p-nitrofenolo in p-amminofenolo, che viene immediatamente acetilato. :
![{\displaystyle {2\,\mathrm {HO} {-}\mathrm {C} {\vphantom {A}}_{\smash[{t}]{6}}\mathrm {H} {\vphantom {A}}_{\smash[{t}]{4}}{}-{}\mathrm {NO} {\vphantom {A}}_{\smash[{t}]{2}}{}+{}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/fb2103042394928e0a480a99ab950cefd69c6b91)
![{\displaystyle {{}+{}2\,\mathrm {CH} {\vphantom {A}}_{\smash[{t}]{3}}\mathrm {COOH} {}+{}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/1e62fd9b17fd0ade30bb0a9b0f44acae8a21f262)
![{\displaystyle {2\,\mathrm {HO} {-}\mathrm {C} {\vphantom {A}}_{\smash[{t}]{6}}\mathrm {H} {\vphantom {A}}_{\smash[{t}]{4}}{}-{}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/82eeec88e8e4210e707337ec8c4c708e2be36f0f)
![{\displaystyle {{-}\mathrm {NHCOCH} {\vphantom {A}}_{\smash[{t}]{3}}{}+{}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/6516d75974ae23e205729fbb4b7a0dbbcfb7df9c)
![{\displaystyle {{}+{}3\,\mathrm {SnO} {\vphantom {A}}_{\smash[{t}]{2}}\downarrow {}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/46f7aa33447b14295a1635b949c2a450f9b0fb64)
Storicamente si usavano acetanilide e fenacetina, derivati dell'anilina, come antipiretici d'elezione, ma essi avevano forti conseguenze tossiche sul paziente. Anni dopo si scoprì che i benefici effetti prodotti dall'assunzione di acetanilide o di fenacetina erano determinati dal fatto che l'organismo trasformava entrambe queste molecole in paracetamolo: era quindi il paracetamolo la sostanza che realmente determinava l'analgesia e il calo della temperatura. Il paracetamolo era dunque il metabolita attivo sia dell'acetanilide, sia della fenacetina.
Dal 1949 il paracetamolo ha iniziato a essere usato come farmaco; è l'unico analgesico derivato dall'anilina che si continui a usare in clinica. Rispetto ai suoi precursori, non più usati in farmacologia, il paracetamolo presentava due vantaggi importanti: non è tossico alle dosi terapeutiche[le dosi terapeutiche sono calcolate per non dare tossicità] ed è più facile da sintetizzare. Rispetto ai FANS, inoltre, non presenta gastrolesività e nefrotossicità.
Farmacocinetica
[modifica | modifica wikitesto]
Il paracetamolo può essere somministrato attraverso diverse vie e presenta un'elevata biodisponibilità, che non subisce importanti cambiamenti, eccezion fatta per i casi di epatopatia cronica.
A livello del fegato la molecola viene trasformata in un metabolita che è tossico per il tessuto epatico. Alle dosi comunemente impiegate (la dose massima raccomandata dalla FDA è di 4 grammi al giorno e la singola dose non deve superare il grammo, mentre alcune agenzie nazionali ne limitano l'assunzione a non più di 3 grammi al giorno), tuttavia, i rischi di epatotossicità sono nulli, tanto che l'utilizzo di paracetamolo non è controindicato in età pediatrica, né in gravidanza.
Il paracetamolo è escreto nel latte materno in quantità clinicamente non rilevanti. Sulla base dei dati di letteratura medica disponibili, l'uso del paracetamolo nelle donne che allattano al seno non è controindicato.
Farmacodinamica
[modifica | modifica wikitesto]L'effetto analgesico compare prontamente (circa 11 minuti) dopo la somministrazione orale e l'emivita del farmaco è di 1-4 ore.
L'azione analgesica è dovuta al metabolita AM404[7].
Sembra che esista una isoforma di ciclossigenasi espressa a livello cerebrale (COX-3) che potrebbe essere il bersaglio preferenziale del paracetamolo e di altri antipiretici. L'inibizione di questo enzima, che è stato dimostrato essere una variante molecolare della COX-1, potrebbe dar conto di una parte degli effetti analgesici e antifebbrili centrali mediati dal paracetamolo nell'uomo, dato che nel ratto non sembrano essere importanti.
Il paracetamolo ha invece una scarsa affinità per le ciclossigenasi 1 e 2 (COX-1 e COX-2) e ha un'attività antinfiammatoria molto debole. Si pensa che l'azione antinfiammatoria sia attribuibile a un'inibizione debole della via di sintesi delle prostaglandine.[8] In vivo, quando la concentrazione di acido arachidonico è bassa (< 5 µmol/L), la produzione di prostaglandine è determinata in maggior parte dalla COX-1 e in minor parte dalla COX-2. In condizioni fisiologiche e a dosi terapeutiche di paracetamolo, la sua debole azione inibitoria sulla COX-1, che catalizza appunto tale biosintesi predominante a bassa velocità, diventa quindi significativa e produce gli effetti di blanda riduzione dell'infiammazione osservati in vivo.
Effetti tossicologici
[modifica | modifica wikitesto]
Un rischio correlato col suo utilizzo è rappresentato dalla sua presenza in diversi medicinali, sia come unica sostanza sia in associazione, e ciò conduce spesso al sovradosaggio. Dosi superiori a quattro grammi di sostanza al giorno (riferito a un adulto del peso di 80 kg o più) sono considerate pericolose per la salute, con una tossicità che si rivolge verso il fegato con effetti potenzialmente fatali. Una dose di 10/15 grammi è letale, in quanto porta a un'epatite fulminante (in relazione alla suscettibilità del singolo soggetto anche quantità inferiori del 50% possono essere fatali). Per questo motivo, il dosaggio giornaliero massimo raccomandato negli alcolisti non deve superare i 2,5 grammi.[9]
La somministrazione di paracetamolo alle dosi terapeutiche non induce emolisi nei pazienti affetti da favismo (carenza dell'enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi). La relazione causa-effetto fra paracetamolo e anemia emolitica non è stata confermata e gli episodi di anemia emolitica riportati in associazione a paracetamolo sono da attribuire molto probabilmente a sovradosaggio.[10][11][12][13]
Tossicità epatica
[modifica | modifica wikitesto]Il paracetamolo viene metabolizzato dalle cellule della zona 3 dell'acino epatico. In queste cellule c'è una concentrazione elevata di citocromo P450, il quale trasforma il paracetamolo in N-acetilbenzochinoneimmina, un composto molto reattivo e tossico, che colpisce soprattutto le proteine epatiche. La tossicità dell'N-acetilbenzochinoneimmina è strettamente correlata alla presenza sull'anello di due doppi legami: uno con l'azoto e l'altro con l'ossigeno.
Anche le cellule della zona 1 dell'acino epatico potrebbero coniugare il paracetamolo con glutatione (GSH) e formare un glutatione-coniugato, facilmente eliminabile, ma, poiché la concentrazione di glutatione nelle cellule della zona 1 è bassa, agisce principalmente il citocromo P450 della zona 3. In generale la tossicità di questa sostanza è legata al limitato potere detossificante del GSH; in caso di ingestione eccessiva, il paracetamolo porta necrosi delle cellule epatiche in 3-5 giorni.
La minima dose singola tossica negli adulti sani è compresa fra 7,5 e 10 grammi ed è pari o maggiore a 150 mg/kg nei bambini. Il paracetamolo può indurre tossicità epatica soprattutto quando somministrato a dosi elevate o quando l'intervallo di tempo fra una dose e la successiva è inferiore a quello raccomandato (4-6 ore).
I sintomi di epatotossicità comprendono nausea, vomito, sedazione, sudorazione, dolore addominale, incremento delle transaminasi e della concentrazione sierica di bilirubina, aumento del tempo di protrombina a più di 20 secondi. Seguono insufficienza epatica, encefalopatia, coma e morte. L'insufficienza epatica può presentarsi complicata da acidosi, edema cerebrale, ipotensione, emorragia, ipoglicemia, infezione e insufficienza renale.
Il rischio di epatopatia può aumentare in pazienti in terapia con farmaci che inducono il metabolismo ossidativo del paracetamolo; in caso di digiuno o di diete a basso contenuto proteico[14]; in caso di carenza di vitamina E, nei primi giorni di sospensione dell'assunzione di alcol negli alcolisti cronici.[15]
Tossicità renale
[modifica | modifica wikitesto]Nel caso di avvelenamento da sovradosaggio, il paracetamolo è potenzialmente tossico per il rene.
Nei pazienti con nefropatia cronica (in stadio iniziale deve essere presente da almeno tre mesi danno renale, confermato da anomalie patologiche o marker di danno renale; negli stadi successivi è sufficiente una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata per almeno tre mesi) non è necessario ridurre il dosaggio di paracetamolo.[16]
Alcolismo
[modifica | modifica wikitesto]L'interazione fra alcol e paracetamolo è complessa. Potrebbe verificarsi una maggior vulnerabilità agli effetti tossici sul fegato del paracetamolo soprattutto quando il farmaco è somministrato nei primi giorni di non assunzione di alcol negli alcolisti cronici. Potrebbe quindi essere opportuno non interrompere l'assunzione di alcol, negli alcolisti cronici, durante il trattamento con paracetamolo.[15]
Sebbene il consumo cronico di alcol non comporti necessariamente un aumento dell'epatotossicità iatrogena quando il paracetamolo è somministrato alle dosi terapeutiche raccomandate,[17] il rischio potenziale potrebbe aumentare per la presenza di fattori predisponenti aggiuntivi, come una preesistente disfunzione epatica e/o una deplezione delle riserve di glutatione (attraverso il quale è eliminato il metabolita epatotossico del paracetamolo, N-acetil-p-benzochinoneimina).
Fetotossicità
[modifica | modifica wikitesto]Studi clinici effettuati sull'uomo non hanno evidenziato effetti teratogeni o fetotossici. La Food and Drug Administration (FDA) ha inserito il paracetamolo in classe B per l'uso dei farmaci in gravidanza. La classe B comprende i farmaci i cui studi riproduttivi sugli animali non hanno mostrato un rischio per il feto e per i quali non esistono studi controllati sull'uomo oppure farmaci i cui studi sugli animali hanno mostrato un effetto dannoso (oltre a un decremento della fertilità) che non è stato confermato con studi controllati in donne nel I trimestre e per i quali non c'è evidenza di danno nelle fasi avanzate della gravidanza.[18][19]
Usi clinici
[modifica | modifica wikitesto]Nei pazienti pediatrici con disidratazione o insufficienza renale, il paracetamolo rappresenta il farmaco di scelta rispetto all'ibuprofene.[20]
Antidoti
[modifica | modifica wikitesto]In casi di avvelenamento si utilizza come antidoto l'acetilcisteina in dosi elevate (140 mg/kg come dose di carico seguita da 70 mg/kg ogni 4 ore),[21] oppure glutatione ridotto (GSH) in endovena.
Diffusione e commercio
[modifica | modifica wikitesto]Costo
[modifica | modifica wikitesto]Il prezzo all'ingrosso nei paesi in via di sviluppo nel 2016 era meno di $ 0,01 per dose.[22] Negli Stati Uniti, nel 2016, costava circa $ 0,04 per dose.[23]
In Europa il prezzo varia da nazione a nazione[24][25]:
| Stato | Prezzo (10 dosi) |
|---|---|
| Albania | 0,23 € |
| Finlandia | 1,97 € |
| Francia | 1,36 € |
| Germania | 0,89 € |
| Italia | 2,10 € |
| Regno Unito | 0,80 € |
| Spagna | 0,39 € |
| Svizzera | 1,45 € |
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ↑ Sigma Aldrich; rev. del 14.09.2012
- ↑ (EN) p-Acetaminophenol, CAS Number: 8055-08-01, su ChemIndustry.com. URL consultato il 13 gennaio 2018 (archiviato dall'url originale il 13 gennaio 2018).
- ↑ Pamela Macintyre, David Rowbotham e Suellen Walker, Clinical Pain Management Second Edition: Acute Pain, CRC Press, 26 settembre 2008, p. 85, ISBN 978-0-340-94009-9 (archiviato il 17 agosto 2016).
- ↑ International Non-Proprietary Name for Pharmaceutical Preparations (Recommended List #4) (PDF), in WHO Chronicle, vol. 16, n. 3, marzo 1962, pp. 101-111.
- ↑ TGA Approved Terminology for Medicines, Section 1 – Chemical Substances (PDF), Therapeutic Goods Administration, Department of Health and Ageing, Australian Government, luglio 1999, p. 97 (archiviato l'11 febbraio 2014).
- ↑ The Top 300 of 2019, su clincalc.com, ClinCalc. URL consultato il 26 febbraio 2019.
- ↑ The analgesic activity of paracetamol is prevented by the blockade of cannabinoid CB1 receptors, in Eur. J. Pharmacol., vol. 531, 1–3, febbraio 2006, pp. 280-1, DOI:10.1016/j.ejphar.2005.12.015, PMID 16438952.
- ↑ Graham GG, Scott KF 2005
- ↑ raccomandazione della Food and Drug Administration
- ↑ Beutler E., NEJM, 1991, 24, 1743.
- ↑ Bartsocas C.S., Acta Haematol., 1982, 67, 228.
- ↑ Pootrakul P. et al., Acta Haematol., 1983, 69, 358.
- ↑ Cottava F. et al., Pediatria medica e chirurgica, 1990, 12, 631.
- ↑ Whitcomb D.C. et al., JAMA, 1994, 272, 1845
- 1 2 Gomez-Moreno G. et al., Med. Oral. Patol. Oral. Cir. Bucal., 2008, 13 (4), E235.
- ↑ Dtb, Drug and Therapeutics Bullettin, 2006, vol 44 (12), 89.
- ↑ Prescott L.F. et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1989, 36, 291.
- ↑ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes (PDF), su fda.gov, Food and Drug Administration - Office of Women's Health, 1979. URL consultato il 27 giugno 2013.
- ↑ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers., in Drug Saf, vol. 14, n. 2, febbraio 1996, pp. 69-77, PMID 8852521.
- ↑ John C.M. et al., Arch. Dis. Child., 2007, 92, 524.
- ↑ (EN) Michele Zell Kanter, Comparison of oral and i.v. acetylcysteine in the treatment of acetaminophen poisoning, in Am J Health Syst Pharm, vol. 63, n. 19, 2006, pp. 1821-1827, PMID 16990628. URL consultato il 31 ottobre 2007.
- ↑ Paracetamol, su mshpriceguide.org. URL consultato l'11 gennaio 2016 (archiviato dall'url originale il 22 gennaio 2018).
- ↑ Acetaminophen prices, coupons and patient assistance programs, su drugs.com. URL consultato il 19 febbraio 2016 (archiviato il 16 febbraio 2016).
- ↑ (FR) Les prix en Europe - La boîte paracétamol 10 comprimés (générique), su linternaute.com. URL consultato il 10 ottobre 2018.
- ↑ Giada Oricchio, Striscia La Notizia, cosa ha scoperto sul paracetamolo: succede solo in Italia, in Il Tempo, 18 novembre 2021. URL consultato il 19 maggio 2022.
Bibliografia
[modifica | modifica wikitesto]- Botting R. Paracetamol-inhibitable COX-2. J Physiol Pharmacol. 2000 Dec; 51(4 Pt 1):609-18.
- Graham GG, Scott KF. Mechanism of action of paracetamol. Am J Ther. 2005 Jan-Feb; 12(1):46-55. Review. PMID 15662292 [PubMed - indexed for MEDLINE].
- Chandrasekharan NV et al. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Oct 15; 99(21):13926-31. Epub 2002 Sep 19.
- Schwab JM, Schluesener HJ, Laufer S. COX-3: just another COX or the solitary elusive target of paracetamol? Lancet. 2003 Mar 22; 361(9362):981-82.
- Botting R, Ayoub SS. COX-3 and the mechanism of action of paracetamol/acetaminophen. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005 Feb; 72(2):85-87.
- Mallet C et al. Endocannabinoid and serotonergic systems are needed for acetaminophen-induced analgesia. Pain 2008 Sep 30; 139(1):190-200. PMID 18485596 [PubMed - indexed for MEDLINE].
Voci correlate
[modifica | modifica wikitesto]Altri progetti
[modifica | modifica wikitesto]
Wikiquote contiene citazioni di o su paracetamolo
Wikizionario contiene il lemma di dizionario «paracetamolo»
Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su paracetamolo
Collegamenti esterni
[modifica | modifica wikitesto]- paracetamòlo, su sapere.it, De Agostini.
- (EN) acetaminophen, su Enciclopedia Britannica, Encyclopædia Britannica, Inc.
- Storia della tachipirina, su farmabassano.it.
| Controllo di autorità | LCCN (EN) sh85000454 · GND (DE) 4250278-0 · BNE (ES) XX550781 (data) · J9U (EN, HE) 987007293983905171 |
|---|
