In seguito al matrimonio della madre si trasferì a Firenze dove frequentò il liceo-ginnasio Galileo e nel 1914, dopo aver conseguito la licenza con onore, si iscrisse alla facoltà di Giurisprudenza presso l'Università di Bologna, per poi trasferirsi nel 1915 a Roma, dove si laureò nel 1918 con una tesi di diritto internazionale sulla Società delle Nazioni.

Dopo un breve periodo di praticantato presso un avvocato amico di famiglia, Praz scelse di dedicarsi alla letteratura e si iscrisse a Lettere presso l'Istituto di Studi Superiori dell'Università di Firenze, studiando con Giorgio Pasquali e Ernesto Giacomo Parodi, col quale nel 1920 discusse una tesi sulla lingua di Gabriele D'Annunzio. Lo stesso anno, tramite l'Istituto britannico, entrò in contatto con l'ambiente artistico della colonia di aristocratici inglesi trasferiti a Firenze, in particolare con la scrittrice Vernon Lee (pseudonimo di Violet Paget), la quale gli commissionò una rubrica intitolata Letters from Italy, dedicata a vicende italiane e di critica letteraria per il periodico inglese The London Mercury. Sempre quell'anno incontrò Giovanni Papini che, richiedendo la sua collaborazione per traduzioni di poeti inglesi dell'Ottocento e di saggi di Charles Lamb, fece nascere in Praz l'interesse per il saggio critico, quella sprezzatura che divenne poi il tratto stilistico nel quale i suoi scritti risulteranno apprezzati e innovativi. Dopo aver inviato alcune traduzioni poetiche dall'inglese ad Ardengo Soffici, l'anno seguente contattò anche Emilio Cecchi, dal quale ottenne un giudizio incoraggiante e con cui istituì ben presto un confronto intellettuale che durò oltre quarant'anni.

In quegli anni Praz si dedicò allo studio dell'inglese assieme all'amico Vittorio Moschini, che divenne poi Soprintendente alle Gallerie di Venezia, e cominciò a frequentare per interesse personale, insieme all'amico Bruno Migliorini, le lezioni di critica e filologia letteraria di Cesare De Lollis. Risalgono a questi anni le prime recensioni e i primi saggi, che pubblicò sulla rivista La Cultura, diretta a quel tempo dallo stesso De Lollis, e su L'Italiano di Leo Longanesi; su quest'ultima apparve anche il noto saggio sul Neoclassicismo, Winckelmann.

Trasferitosi nel 1923 a Londra presso l'amico Antonio Cippico, insegnante d'italiano allo University College di Londra, Praz ottenne una borsa di studio col sostegno di De Lollis e di Carlo Formichi (allora titolare dei corsi di filologia inglese a Roma), entrando in contatto col mondo letterario londinese grazie all'intercessione dell'amica Vernon Lee. Alla fine dello stesso 1923 egli venne incaricato di ricoprire il ruolo di lettore di italiano presso l'Università di Liverpool, compito che lo impegnò fino al 1931. In questo periodo uscirono in Italia la sua traduzione de I saggi di Elia di Lamb, l'antologia Poeti inglesi dell'Ottocento e in Gran Bretagna il suo saggio Secentismo e Marinismo in Inghilterra, che gli meritò il vivo elogio di T.S. Eliot e del grande studioso di John Donne H.J.C. Grierson.

Nel 1926 Praz fece il primo viaggio in Spagna, a cui dedicò il volume Penisola Pentagonale, terminato di scrivere nell'estate a Viareggio. In marzo e in aprile si recò per un soggiorno nei Paesi Bassi, visitando molte città, e poi ancora a Firenze dove si ritrovò con gli amici di sempre. Strinse più stretti rapporti con T.S. Eliot e cominciò a frequentare Eugenio Montale: «ci fu un tempo, tra il 1927 e il 1934, che nei miei soggiorni fiorentini non passava quasi giorno che non incontrassi Eugenio Montale, ci ritrovavamo al caffè e in trattoria e, a giudicare dalle lettere che mi rimangono, avevamo da dirci moltissime cose».^[2] Nel 1930 pubblicò il fondamentale studio La carne, la morte e il diavolo nella letteratura romantica: tradotto in inglese nel 1933 contribuì ad estendere la sua fama in Gran Bretagna e negli Stati Uniti, provocando invece reazioni contrarie in Italia, fra le quali quella di Benedetto Croce. Fu uno dei primi studi interdisciplinari ad includere la storia dell'arte nel trattare l'evoluzione della letteratura, della musica e del pensiero.

Dopo la morte della madre, avvenuta nel 1931, Praz ottenne nel 1932 la cattedra di italiano all'Università di Manchester, contemporaneamente alla cattedra di letteratura inglese all'Università degli studi di Roma "La Sapienza", la prima istituita in Italia (poi ereditata da Elémire Zolla). Praz poté disporre della possibilità di restare altri due anni in Gran Bretagna. Dopo la chiamata di Gentile a Roma, si iscrisse al PNF, senza molta convinzione politica.^[3] Praz si definiva estraneo alla politica, sebbene di simpatie conservatrici e anticomuniste.^[4] Nel dopoguerra assunse posizioni di critica di costume, contro il Sessantotto e la legge Merlin che aboliva la prostituzione in Italia legalizzata (1958).^[3][5][6]

Dal matrimonio con Vivyan Eyles, nacquenel 1938 la figlia Lucia, che però visse per tutta l'adolescenza prevalentemente con la madre, quando questa, alla fine della guerra, si separò dal marito. Anche la vita personale e famigliare di Lucia Praz ha subìto traversie e difficoltà.^[7]

All'infelice vicenda coniugale è fatta risalire la "malinconica solitudine"^[8] che caratterizzò l'esistenza di Mario Praz, di cui diedero testimonianza colleghi anglisti come Elio Chinol e Nemi D'Agostino^[9], e che nel provinciale ambiente italiano diede vita a dicerie superstiziose sul suo conto.^[10]

Al rientro a Roma nel 1934 Praz prese servizio per un anno nella storica sede della Facoltà di lettere dell'Università La Sapienza, in palazzo Carpegna di corso Rinascimento, acquistando casa nelle vicinanze e sviluppando quella passione per il centro della capitale che lo accompagnò anche quando proseguì, dal 1935 fino al 1966, l'insegnamento di docente ordinario di lingua e letteratura inglese nel nuovo edificio universitario disegnato da Marcello Piacentini.

Da questa cattedra si dedicò alla creazione della prima scuola scientifica di anglistica in Italia, che formò fra gli allievi Vittorio Gabrieli, Agostino Lombardo, Giorgio Melchiori, Gabriele Baldini e Masolino d'Amico. Del 1934 è il suo Studi sul concettismo che si occupa della presenza di «imprese» e «emblemi» in letteratura, applicando un metodo di analisi per molti versi analogo agli studi di iconologia inaugurati da Aby Warburg e portati avanti dall'Istituto londinese a lui dedicato, allora diretto da Fritz Saxl. Nel 1936 fu pubblicata presso l'editore Sansoni la Storia della letteratura inglese, riveduta e ampliata nel 1960 e ancora nel 1979, considerata ancora oggi un ottimo strumento per avere una visione d'insieme della letteratura inglese tenendo conto della evoluzione del gusto nei secoli^[11]. Nel 1940 entrò a far parte dei collaboratori della rivista Primato fondata dal ministro Giuseppe Bottai.

Negli anni della seconda guerra mondiale egli continuò il lavoro didattico e scientifico, attività che nel Dopoguerra diventò intensa e fruttuosa.

Nel 1949, col sostegno del British Council di Roma, fondò la rivista English Miscellany. A Symposium of History, Literature and the Arts, importante punto di riferimento per la formazione di anglisti per molti anni; del 1952 è il suo primo viaggio negli Stati Uniti per una serie di conferenze nelle principali Università. «Nel 1955 Mario Praz era, ormai da più di due decenni, uno studioso e un saggista di caratura internazionale e di fama pienamente riconosciuta: autore di opere insieme originali e straordinariamente erudite, professore di inglese in Italia e di italiano in Inghilterra, grande viaggiatore e prosatore superbo»^[13].

In questi anni comincia a manifestare, con una costanza quasi quotidiana, la sua passione per l'antiquariato. La collezione di Praz si arricchì poi con i mobili stile Impero, lasciatigli in eredità dal patrigno, che pur aveva sposato, pochi mesi prima di morire, la propria domestica Zenobia, alla quale aveva lasciato gli altri suoi averi. Ritiratosi dall'insegnamento per raggiunti limiti d'età, egli continuò nondimeno l'attività di studio ad altissimo livello, riconosciuta dalle massime istituzioni scientifiche italiane e straniere.

La figura del protagonista del film Gruppo di famiglia in un interno di Luchino Visconti, con sceneggiatura di Suso Cecchi d'Amico, fu costruita ispirandosi dichiaratamente al Mario Praz degli ultimi anni, trasformando il suo personaggio in un eremita asserragliato nella sua casa museo. La visione del film provocò una forte impressione e irritazione in Praz, anche se poi espresse apprezzamento per il lavoro:

Collaborò ininterrottamente alle pagine culturali del quotidiano Il Tempo (sin dalla fondazione)^[14] e dal novembre 1960 al febbraio 1972 scrisse saltuariamente sul supplemento Libri di Paese Sera, con lo pseudonimo "Alcibiade". Dal 26 giugno 1974 fino alla morte collaborò a Il Giornale Nuovo, il neonato quotidiano fondato e diretto da Indro Montanelli^[15]. Scrisse anche sul quotidiano La Stampa di Torino.

L'insofferenza dei colleghi per la sua cultura sterminata e le controversie accademiche che lo videro contrapposto prima al prevalente pensiero crociano, poi a correnti come lo strutturalismo, alimentarono in Italia maldicenze che gli attribuirono fama di iettatore: insistevano sulla malformazione al piede che lo rendeva claudicante. Su questa fama Praz fu sempre ironico. Molti hanno insistito, anche scherzosamente, su questa leggenda (ad esempio evitando di pronunciarne il nome, utilizzando perifrasi come "l'Illustre Anglista"): leggenda peraltro ignorata dal consesso scientifico internazionale.^{[10][16] [17][18]}

• La Francesca da Rimini di Gabriele D'Annunzio: il dramma d'ambiente, Roma, L. S. Olschki, 1922.
• Secentismo e Marinismo in Inghilterra, Firenze, La Voce, 1925.
• Poeti inglesi dell'Ottocento, Firenze, R. Bemporad, 1925.
• La fortuna di Byron in Inghilterra, Firenze, La Voce, 1925.
• Penisola Pentagonale, Milano : Alpes, 1928; Firenze, Sansoni, 1955; Torino, E.D.T., 1992.
• Machiavelli e gl'Inglesi dell'epoca Elisabettiana, Firenze, Vallecchi, 1928, 1930.
• La carne, la morte e il diavolo nella letteratura romantica, Milano-Roma, Soc. editrice La Cultura, 1930; Torino, G. Einaudi, 1942; Firenze: Sansoni, 1948-1966; Milano, BUR, 2008.
• Studi sul concettismo, Milano, La Cultura, 1934; Firenze, G.C. Sansoni, 1946; Milano, Abscondita, 2014
• Antologia della letteratura inglese e scelta di scrittori americani, Messina, G. Principato, 1936.
• Studi e svaghi inglesi, Firenze, G.C. Sansoni, 1937; Milano, Garzanti, 1983
• Viaggio in Grecia. Diario del 1931, Roma, Edizioni di Lettere d'oggi, 1942; a cura di Marcello Staglieno), Skakespeare and Kafka, 1991.
• Gusto neoclassico, Firenze, Sansoni, 1940; Napoli : ESI, 1959; Milano : Rizzoli, 1975.
• Machiavelli in Inghilterra ed altri saggi, Roma, Tumminelli, 1942, 1943; Firenze, G. C. Sansoni, 1962.
• Fiori freschi, Firenze, Sansoni, 1943, 1944; Milano, Garzanti, 1982.
• La filosofia dell'arredamento, Roma, Documento, 1945; Milano, Longanesi, 1964, e succ. ediz; Milano, TEA, 1993; Milano, Guanda, 2012.
• Motivi e figure, Torino, Einaudi, 1945.
• La poesia metafisica inglese del seicento: John Donne, Roma, Edizioni Italiane, 1945.
• Richard Crashaw, Brescia, Morcelliana, 1945.
• Il dramma elisabettiano: Webster-Ford, Roma, Ed. Italiane, 1946.
• La casa della Fama, Riccardo Ricciardi Editore, 1952.
• La crisi dell'eroe nel romanzo vittoriano, Firenze, G. C. Sansoni, 1952.
• Lettrice notturna, Roma, Gherardo Casini Editore, 1952; Milano, Henry Beyle, 2013.
• Viaggi in Occidente, Firenze, Sansoni, 1955.
• Panopticon romano, Napoli, R. Ricciardi, 1967.
• Mnemosine: parallelo tra la letteratura e le arti visive, Milano, A. Mondadori, 1971; Milano, Abscondita, 2012.
• Il patto col serpente. Paralipomeni di La carne, la morte e il diavolo nella letteratura romantica, Milano, Mondadori, 1972; Milano, Leonardo, 1995; Milano, Adelphi, 2013.
• Il giardino dei sensi. Studi sul Manierismo e il Barocco, Milano, Mondadori, 1975.
• Panopticon romano secondo, Roma, Edizioni di Storia e Letteratura, 1977.
• Perseo e la Medusa: dal romanticismo all'avanguardia, Milano, A. Mondadori, 1979.
• Voce dietro la scena. Un'antologia personale, Milano, Adelphi, 1980.
• Il mondo che ho visto, Milano, Adelphi, 1982.
• Lettere sull'antiquariato di Mario Praz a Luigi Magnani (1952-1981), a cura di Bianca Riccio, Torino, U. Allemandi, 1996.
• Bellezza e bizzarria. Saggi scelti, a cura di Andrea Cane, con un saggio introduttivo di Giorgio Ficara, Collezione I Meridiani, Milano, Mondadori, 2002.
• Geometrie anamorfiche. Saggi di arte, letteratura e bizzarrie varie, a cura di Graziella Pulce, Roma, Edizioni di Storia e Letteratura, 2002.
• Il demone dell'analogia : memorie e divagazioni narrative, a cura di Graziella Pulce, Roma, Edizioni di Storia e Letteratura, 2002.
• Misteri d'Italia, a cura di Giuseppe Balducci, Torino, Aragno, 2022.
• Omelette soufflée à l’antiquaire. Elogio degli antiquari, a cura di Giovanni e Giuseppe Balducci, Torino, Aragno, 2023.
• Alcibiade. Gli articoli di “Paese Sera” (1960-1972), a cura di Giuseppe Balducci, prefazione di Alvar González-Palacios, Torino, Aragno, 2024.

• La casa della vita, Milano : A. Mondadori, 1958; Milano : Adelphi, 1979, e succ. ediz.

• Charles Lamb, Saggi di Elia, Lanciano: R. Carabba, 1924, 2011; Milano: BUR, 1981-1996.
• Ben Jonson, Volpone, Firenze: Sansoni, 1943 e succ. ed.; Torino: Fogola, 1970; Milano: BUR, 1996; Milano : Fabbri, 2003.
• Walter Pater, Il Rinascimento, Napoli, Edizioni Scientifiche Italiane, 1946. - Milano, Abscondita, 2002, ISBN 978-88-841-6000-3.
• T.S. Eliot, La terra desolata. Frammento di un agone. Marcia trionfale, Firenze: Fussi, 1949; Torino, Einaudi, 1963 e succ. ed.
• Jane Austen, Emma, Milano: Garzanti, 1951.
• Edgar Allan Poe, Il corvo, Milano : Rizzoli, 1974 e succ. ediz.; Milano: SE, 2004, 2012.
• Walter Pater, Ritratti immaginari, Milano, Adelphi, 1980, ISBN 978-88-459-0419-6.