Il Lecanemab (codice di sviluppo BAN2401) è un farmaco da anticorpo monoclonale umanizzato di tipo immunoglobulina gamma 1 (IgG1) ricombinante, indirizzato contro le forme aggregate solubili e insolubili dell'amiloid beta (Aβ), le quali sono implicate nella fisiopatologia delle placche amiloidi che si osservano nella malattia di Alzheimer.[1] Il Lecanemab agisce riducendo le placche di Aβ e prevenendo il deposito di Aβ nel cervello,[2][3] mostrando un'alta selettività verso i protofibrilli di Aβ.[2][4] Nei trial clinici, ha ridotto significativamente le placche di Aβ nel cervello rispetto al placebo.[5][6]
Il 6 gennaio 2023, lecanemab ha ottenuto l'approvazione accelerata dalla Food and Drug Administration per il trattamento della malattia di Alzheimer.[7] Il 6 luglio 2023 ha ottenuto l'approvazione completa della FDA.[8]
Il 26 luglio 2024, il Comitato per i Prodotti Medicinali ad Uso Umano (CHMP) della Agenzia europea per i medicinali (EMA) non ha autorizzato l’immissione in commercio per Lecanemab. Il comitato ha ritenuto che l’effetto osservato di lecanemab nel ritardare il declino cognitivo non controbilancia il rischio di gravi effetti collaterali associati al medicinale, in particolare la frequente comparsa di anomalie di imaging correlate all’amiloide (Aria), che comportano gonfiore e potenziali sanguinamenti nel cervello dei pazienti che hanno ricevuto il farmaco.[9]
Farmacologia
[modifica | modifica wikitesto]Indicazione d'uso
[modifica | modifica wikitesto]Il lecanemab, secondo i risultati apprezzati nella popolazione in cui è stato avviato il trattamento nei trial clinici, è indicato per il trattamento della malattia di Alzheimer nei pazienti con lieve compromissione cognitiva o demenza lieve.[1]
Farmacodinamica
[modifica | modifica wikitesto]Lecanemab riduce le placche di amiloide-β (Aβ) in maniera dose e tempo-dipendente. Nei trial clinici, il lecanemab ha inoltre ridotto la P-tau181 plasmatica.[1]
Meccanismo d'azione
[modifica | modifica wikitesto]Le placche extracellulari di amiloide-β (Aβ) sono una patologia caratteristica della malattia di Alzheimer, il che le rende un possibile obiettivo terapeutico per potenziali farmaci nel trattamento dell'Alzheimer. La produzione e l'accumulo di placche di Aβ nel cervello sono comunemente osservati nell'Alzheimer, e le caratteristiche distinte delle placche di Aβ, come la solubilità, la quantità e la composizione dei pool di Aβ, possono influenzare lo stato della malattia.[10][11] Le peptide di Aβ causano un deterioramento sinaptico, la morte neuronale e una neurodegenerazione progressiva, che porta alla demenza e al deterioramento cognitivo associati all'Alzheimer.[10]
I peptidi di Aβ esistono in vari stati conformazionali, tra cui monomeri solubili, aggregati solubili di dimensioni crescenti e fibrille insolubili e placche. Gli aggregati solubili di Aβ, come i protofibrilli di Aβ, sono più neurotossici rispetto ai monomeri o alle fibrille insolubili.[3] Il Lecanemab è un anticorpo che riduce le placche di Aβ nel cervello.[1] Esso mira preferenzialmente all'Aβ aggregato solubile e agisce sugli oligomeri di Aβ, sui protofibrilli e sulle fibrille insolubili.[10]
Assorbimento
[modifica | modifica wikitesto]Le concentrazioni steady-state di lecanemab sono state raggiunte dopo sei settimane dalla somministrazione di 10 mg/kg di lecanemab ogni due settimane. L'accumulo sistemico è stato di 1,4 volte. La concentrazione di picco (Cmax) e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) di lecanemab aumentano proporzionalmente alla dose dopo una singola dose compresa tra 0,3 e 15 mg/kg.[1]
Volume di distribuzione
[modifica | modifica wikitesto]Il valore medio (95% CI) del volume di distribuzione centrale allo steady-state è di 3,22 (3,15-3,28) L.[1]
Legame proteico
[modifica | modifica wikitesto]Non sono disponibili informazioni su legame con le proteine plasmatiche.[12]
Metabolismo
[modifica | modifica wikitesto]Lecanemab viene degradato da enzimi proteolitici nello stesso modo delle IgG endogene.[1]
Via di eliminazione
[modifica | modifica wikitesto]Non sono disponibili informazioni delle vie di eliminazione del fermaco.[12]
Emivita
[modifica | modifica wikitesto]L'emivita terminale del farmaco è di 5-7 giorni.[1]
Clearance
[modifica | modifica wikitesto]La clearance di lecanemab (95% CI) è di 0,434 (0,420-0,451) L/giorno.[1]
Tossicità
[modifica | modifica wikitesto]Non sono disponibili informazioni riguardo alla dose letale DL50 e al sovradosaggio di lecanemab.[12]
Effetti collaterali
[modifica | modifica wikitesto]L'uso concomitante di Lecanemab e farmaci anticoagulanti è associato a un rischio dall'1 al 5% di emorragia cerebrale, anche fatale.[13]
Processo di approvazione
[modifica | modifica wikitesto]Nel luglio 2022, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha accettato una domanda di approvazione con procedura accelerata per il Lecanemab e gli ha concesso lo status di Priority Review.[14]
Nel settembre 2022 Biogen ha annunciato[14][15] l'esito positivo di uno studio clinico di fase 3 in corso.[16][17]
Il 6 gennaio 2023, lecanemab ha ottenuto l'approvazione accelerata dalla FDA per il trattamento della malattia di Alzheimer.[7]
Il 6 luglio 2023 ha ottenuto l'approvazione completa della FDA.[8]
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ^ a b c d e f g h i FDA Approved Drug Products: LEQEMBI (lecanemab-irmb) injection, for intravenous use (PDF), su accessdata.fda.gov.
- ^ a b Veronika Logovinsky, Andrew Satlin e Robert Lai, Safety and tolerability of BAN2401--a clinical study in Alzheimer's disease with a protofibril selective Aβ antibody, in Alzheimer's Research & Therapy, vol. 8, n. 1, 6 aprile 2016, pp. 14, DOI:10.1186/s13195-016-0181-2. URL consultato il 16 luglio 2023.
- ^ a b Mingchao Shi, Fengna Chu e Feiqi Zhu, Impact of Anti-amyloid-β Monoclonal Antibodies on the Pathology and Clinical Profile of Alzheimer's Disease: A Focus on Aducanumab and Lecanemab, in Frontiers in Aging Neuroscience, vol. 14, 2022, pp. 870517, DOI:10.3389/fnagi.2022.870517. URL consultato il 16 luglio 2023.
- ^ Jeffrey Cummings, Garam Lee e Pouyan Nahed, Alzheimer's disease drug development pipeline: 2022, in Alzheimer's & Dementia (New York, N. Y.), vol. 8, n. 1, 2022, pp. e12295, DOI:10.1002/trc2.12295. URL consultato il 16 luglio 2023.
- ^ FDA News Release: FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer’s Disease Treatment, su fda.gov.
- ^ (EN) Chad J. Swanson, Yong Zhang e Shobha Dhadda, A randomized, double-blind, phase 2b proof-of-concept clinical trial in early Alzheimer’s disease with lecanemab, an anti-Aβ protofibril antibody, in Alzheimer's Research & Therapy, vol. 13, n. 1, 17 aprile 2021, DOI:10.1186/s13195-021-00813-8. URL consultato il 16 luglio 2023.
- ^ a b FDA News Release: FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer’s Disease Treatment, su fda.gov.
- ^ a b FDA News Release: FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer’s Disease Treatment, su fda.gov.
- ^ ema.europa.eu, https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/leqembi.
- ^ a b c (EN) Chenghuan Song, Jiyun Shi e Pingao Zhang, Immunotherapy for Alzheimer’s disease: targeting β-amyloid and beyond, in Translational Neurodegeneration, vol. 11, n. 1, 2022-12, DOI:10.1186/s40035-022-00292-3. URL consultato il 16 luglio 2023.
- ^ M. Paul Murphy e Harry LeVine, Alzheimer's Disease and the Amyloid-β Peptide, in Mark A. Lovell (a cura di), Journal of Alzheimer's Disease, vol. 19, n. 1, 6 gennaio 2010, pp. 311–323, DOI:10.3233/JAD-2010-1221. URL consultato il 16 luglio 2023.
- ^ a b c Lecanemab, su go.drugbank.com. URL consultato il 16 luglio 2023.
- ^ Revised clinical trial form for Alzheimer’s antibody warned of fatal brain bleeds. Eisai strengthened caution on taking blood thinners with its experimental drug, su Science.org, 30 dice2022.
- ^ a b Lecanemab Confirmatory Phase 3 Clarity Ad Study Met Primary Endpoint, Showing Highly Statistically Significant Reduction of Clinical Decline in Large Global Clinical Study of 1,795 Participants With Early Alzheimer's Disease, su investors.biogen.com, Biogen, 27 settembre 2022.
- ^ Robbins R, Belluck P, Alzheimer's Drug Slows Cognitive Decline in Key Study, in New York Times, 27 settembre 2022.
- ^ A Study to Confirm Safety and Efficacy of Lecanemab in Participants With Early Alzheimer's Disease (Clarity AD), su clinicaltrials.gov, 11 luglio 2022.
- ^ 'This looks like the real deal': Are we inching closer to a treatment for Alzheimer's?, su theguardian.com, 22 novembre 2022.
