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Frank DeSimone (Pueblo, 17 luglio 1909 – 4 agosto 1967) è stato un mafioso statunitense, leader di Cosa Nostra in California e capo della Famiglia di Los Angeles dal 1956 fino alla sua morte avvenuta nel 1967.

Frank DeSimone era il figlio del boss siciliano Rosario DeSimone, che fu a capo della Mickey Mouse Mafia (così venne soprannominata la mafia di Los Angeles) negli anni venti. DeSimone divenne un avvocato nel 1933 e dopo che il boss Jack Dragna morì per un attacco di cuore nel 1956, salì a capo della Famiglia. Partecipò alla famosa Riunione di Apalachin nel 1957. Morì di attacco cardiaco nel 1967.

Probabilmente la figura di DeSimone ha ispirato la figura di Tom Hagen, avvocato riflessivo e consigliere di Don Corleone nel romanzo e nella successiva trilogia cinematografica del Padrino.

Frank DeSimone era lo zio di Tommy DeSimone, gangster realmente esistito e interpretato da Joe Pesci nella pellicola di Martin Scorsese Quei bravi ragazzi.

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