Il 16 ottobre 1986 il comico toscano partecipò al Late Show in un'intervista in cui lo stesso Letterman sembrò assai a disagio soprattutto nel tentare di "contenere" l'esuberante verve comica di Benigni. Il comico di Vergaio fu ospitato da Letterman per presentare il film di Jim Jarmusch Daunbailò che uscì quell'anno. Benigni tornò al Late Show molti anni dopo (1998) in occasione dell'uscita nelle sale americane del suo film La vita è bella.

Il 1º ottobre 1993, Bill Hicks doveva partecipare al Late Show per la prima volta (dopo essere stato ospite del Late Night ben undici volte), ma la sua apparizione fu talmente controversa che venne tagliata pesantemente dopo il montaggio dallo show al momento della trasmissione. All'epoca Hicks incentrava le sue battute sulle organizzazioni contro l'aborto, le incoraggiava a incrociare le braccia e a bloccare i cimiteri, invece che le cliniche (come erano d'uso fare). Questa parte venne tagliata, sebbene entrambi i produttori e la CBS negarono la loro responsabilità per la censura, ma la ragione sembrò ovvia agli spettatori durante la settimana successiva, nella quale, durante lo spettacolo, venne mandata in onda una pubblicità di un'organizzazione contro l'aborto. Hicks si sentì tradito, e scrisse una lettera di trentadue pagine di proteste. Meno di cinque mesi dopo, Hicks morì di cancro al pancreas. Dopo la sua morte, Letterman espresse rammarico per come venne trattato Hicks, quando venne intervistato per lo speciale It's Just A Ride: A Tribute to Bill Hicks.

Nel 1988 la cantante Madonna fece la sua prima apparizione allo show in compagnia di Sandra Bernhard.

Nel marzo 1994, la cantante Madonna fu ospite del programma. Conosciuta per la sua controversia, specialmente all'epoca, disse parolacce tredici volte durante l'intervista e si rifiutò di andarsene alla fine. Letterman, dal canto suo, le fece domande su diversi argomenti, tra cui la musica, il suo piercing al naso e la sua vita amorosa; lei lo etichettò come sick fuck dopo che le chiese di baciare una persona del pubblico. La cantante continuò chiedendo al presentatore se i suoi vestiti fossero un tappeto, se volesse odorare un paio di mutande che aveva portato, o se aveva pensato al microfono come ad un grande membro. Dato l'ammontare di parolacce, i produttori la sfumarono, ovvero, mandarono in onda della pubblicità. Alla fine dell'intervista, quando Madonna si rifiutò di andarsene, Letterman chiese altra pubblicità; al ritorno in onda Madonna non c'era più. Letterman dichiarò in seguito a USA Today: Sono contento di come sono riuscito a continuare. Avrei dovuto dire "Di' quella parola ancora una volta e te ne vai. Arrivederci. Adios." Ma non l'ho fatto. Lo stesso anno i due si presentarono sul palco degli Mtv Video Music Awards e Letterman ironizzò sull'intervista. A seguito della messa in onda si discusse a lungo sull'opportunità di modificare alcune regole della diretta televisiva. Molti continuano a sostenere che si sia trattata di una commedia studiata a tavolino, ma i protagonisti hanno sempre negato. La successiva apparizione di Madonna al Late Show risale al 2000, quando venne ospitata per promuovere il suo album, Music. Nel 2009 la cantante, alla sua ottava intervista da David Letterman, dichiarò di aver fumato uno spinello prima dell'intervista e di non andarne particolarmente fiera.

Il 13 maggio 1994, Johnny Carson fece una rara intervista al Late Show dopo il suo ritiro. Avrebbe dovuto fare delle battute seduto dietro la scrivania di Letterman, ma non poté parlare a causa degli applausi che non finivano mentre lui era sul palco.

Nel 1995, l'attrice Drew Barrymore, presentò il Late Show. Durante un balletto palesemente erotico mostrò il seno. La telecamera la riprese soltanto da dietro. Il fatto fu descritto come un regalo di compleanno da Drew a Letterman. L'episodio in un primo momento scioccò Letterman, ma in seguito dichiarò che era molto contento del regalo. Il presentatore ha inserito l'accaduto tra i suoi momenti preferiti dello show, descrivendolo come quando Drew Barrymore è salita sulla scrivania e si è tolta la camicia.

Nel 1996, un'intervista dell'allora tredicenne Anna Paquin creò un caso giornalistico, a causa di un fraintendimento. Durante il Late Show venne data la possibilità di vincere 10.000 $ ad un uomo, se avesse fatto un canestro da tre punti, ma non ci riuscì. Durante l'intervista con Anna Paquin, Letterman le chiese di provare a fare canestro da una distanza minore. Ci riuscì e Letterman scherzosamente le dette i 10.000 $. Quando i produttori le tolsero il denaro, dietro le quinte, i suoi genitori hanno dichiarato ai giornali locali che la loro figlia avrebbe dovuto tenere il denaro. Due giorni dopo la Paquin ritornò al Late Show e un visibilmente seccato Letterman le diede 10.000$ come donazione della Make-A-Wish Foundation, guardò fisso in camera e disse Passiamoci sopra! Ok?. Letterman dichiarò poi in un'intervista:

L'ex modella e sex symbol degli anni settanta Farrah Fawcett riempì le pagine dei giornali scandalistici quando nel luglio del 1997, venne intervistata da Letterman e apparve confusa e disorientata. Alla fine dello show, il presentatore ringraziò la Fawcett per essere quasi stata lì.

Warren Zevon era un ospite frequente e il sostituto del direttore d'orchestra nel Late Night. Nel 2002, gli venne diagnosticato un cancro ai polmoni. Il 30 ottobre 2002 Zevon fu l'unico ospite, per un'ora intera. Visibilmente debole e dimagrito, parlò molto della sua malattia. Fu durante lo show che offrì il suo punto di vista sulla morte imminente: enjoy every sandwich, ovvero goditi ogni panino. Cantò tre canzoni: Genius, Mutineer e un riarrangiamento del suo classico Roland the Headless Thompson Gunner. Zevon definì Letterman il miglior amico che la mia musica abbia mai avuto. Morì il 7 settembre 2003.

Nel marzo 2004 la cantante Courtney Love fece vedere il seno a David Letterman sei volte - una delle quali mentre era seduta sulla sua scrivania.

Letterman e la conduttrice Oprah Winfrey hanno sempre avuto un peculiare rapporto pubblico. Anche se la Winfrey è stata ospite due volte al Late Night negli anni ottanta, non è mai apparsa sul Late Show e Letterman non è mai apparso al Oprah Winfrey Show. La Winfrey ha descritto le interviste al Late Show come difficili, aggiungendo Sentivo come se ci fosse una missione per fare delle battute su di me.^[2] Durante gli anni seguenti, Letterman ha parlato della Winfrey con senso di lode e stima.

Nel 1996, nella speranza di averla come ospite, Letterman la contattò mentre stava per girare lo show eccezionalmente a Chicago; Oprah declinò l'invito dicendo di non essere in città. Settimane dopo, fu ospite del The Tonight Show registrato a Chicago.

L'8 novembre 2001, Letterman introdusse l'Oprah Log, una rubrica quotidiana nella quale documentava i suoi tentativi di avere Oprah Winfrey nello show. Ogni volta gli aggiornamenti erano brevi, del tipo non mi ha detto nulla Oprah. Shaffer e la band accompagnavano Letterman con una canzone intitolata It ain't Oprah till it's Oprah, un gioco di parole sulla canzone It ain't over till it's over. Letterman in seguito si stancò della rubrica e dichiarò che quello sarebbe stato il suo ultimo aggiornamento dopo 82 giorni e disse (fingendo che fossero parole di Oprah): Non voglio venire al tuo dannato show!, aggiungendo che ormai aveva perso la speranza. Per un periodo, il diario della rubrica (un semplice quaderno con un pezzo di carta incollato sulla copertina con scritto OPRAH LOG) venne posto sotto una teca in vetro nel teatro dello show, l'Ed Sullivan Theater.

L'ultima versione della canzone di Shaffer, con riferimenti ai vari incidenti del passato dello show, fu:

Well, Dave,
I guess it's finally Oprah,
And your beating heart has lost all shred of hope-rah.
You kissed a duck,
And you were bitten by a dingo,
Then you said 'F you, Richard Simmons
In your lingo.
So Dave, I'm sorry, but it's Oprah.

Il loro rapporto sembrò migliorare dopo la nascita del figlio di Letterman, nel 2003, quando usò lo show per ringraziare Oprah di un regalo: un cesto contenente un assortimento di libri per bambini.

In seguito il presentatore introdusse una più elaborata gag riguardante Oprah e il fatto che la volesse nello show: The Super Bowl of Love (il Super Bowl dell'amore). Letterman propose che l'intervista, rinominata un'ora di guarigione, sarebbe stata mediata dall'amico della Winfrey, il Dr. Phil McGraw. Promise anche che quando lei sarebbe apparsa l'amore sarebbe esploso e alla fine della trasmissione il pubblico avrebbe lanciato dei fiori su di loro, si sarebbero abbracciati e baciati. Pur non avendo mai accettato l'invito, Oprah invitò a sua volta Letterman nel suo show. Anche se dichiarò non mi odia più, neanche lui accettò l'invito, spiegando che avrebbe piagnuccolato come una ragazzina e che questo avrebbe interferito col suo Super Bowl of Love.

La Winfrey, il 1º dicembre 2005, andò finalmente come ospite da Letterman, in una puntata molto pubblicizzata. Spiegando come l'avesse convinta, David disse lei pensa che stia vedendo Spamalot (un musical tratto da un film dei Monty Python). In realtà la Winfrey doveva essere a New York quella notte per la prima dello spettacolo The Color Purple, da lei prodotto.

Durante l'intervista, Oprah si è sorpresa quando Letterman ha voluto discutere seriamente dell'aiuto filantropico in Africa che da molto tempo l'aveva contraddistinta. Lei ha infine aggiunto: Voglio che tu sappia, che è finita, qualunque cosa pensassi che stesse accadendo, non c'è nessuna faida. La puntata venne vista da 13.4 milioni di spettatori.

Il 20 marzo 2007, Adam Sandler sarebbe dovuto essere ospite nello show. Letterman, con solo due ore dall'inizio della registrazione, non si presentò, in quanto aveva contratto un virus allo stomaco. Adam Sandler fu allora incaricato di subentrare nella conduzione dello show e doveva trovare un nuovo ospite. Don Cheadle, che recita con lui in Reign Over Me, film che avrebbe dovuto promuovere durante la puntata, fu l'unico disponibile. Lo show fu accolto positivamente dal pubblico, rivelando le capacità del comico come conduttore.^[3]

L'11 febbraio 2009, l'attore Joaquin Phoenix fu ospite dello show per promuovere il film Two Lovers. Phoenix, che portava grossi occhiali scuri e una folta barba, rispose, confuso e svogliato, ad ogni domanda con borbottii e mugugni, lamentandosi delle risate del pubblico. Alla fine dell'intervista, Letterman ringraziò Joaquin, dicendo «Mi dispiace che tu non sia potuto essere qui stasera».^[4]

Si scoprirà in seguito che l'attore stava "recitando" in un falso documentario, sullo stile di Borat, realizzato dall'amico Casey Affleck.^[5]

Nella puntata di Halloween di ottobre 2009 un bambino si è presentato con barba lunga e occhiali scuri, come Phoenix.

Il 15 luglio 2009, il cantante Paul McCartney ritornò al teatro Ed Sullivan 45 anni dopo il debutto negli Stati Uniti d'America dei Beatles. Dopo l'intervista, il cantante tenne un concerto nelle immediate vicinanze del teatro, davanti ad una folla di circa 4000 persone. La puntata fu vista da ben 4.4 milioni di telespettatori, ben il 75% in più rispetto allo show rivale The Tonight Show with Conan O'Brien. Lo stesso giorno, il Late Show ricevette 5 nomination a premi Emmy.

Il 22 settembre 2009 il Presidente è stato unico ospite della serata. Durante l'intervista Obama, parlando dei suoi progetti di riforma, ha commentato alcune accuse rivoltegli da dei suoi avversari con la famosa battuta: "Dovete sapere che io ero nero anche prima della mia elezione".

In ognuna delle numerose partecipazioni dei Green Day allo show Tre Cool, il batterista della band, inscena una gag per prendere in giro David Letterman.

Il 14 gennaio, Letterman annunciò durante il programma che il giorno seguente si sarebbe sottoposto ad un'angiografia, dopo che i medici si erano recentemente preoccupati del suo colesterolo in correlazione al fatto che suo padre morì di infarto a 52 anni. Gli furono diagnosticate delle ostruzioni nelle arterie, e si sarebbe dovuto sottoporre ad un quintuplo bypass coronarico. Durante la convalescenza lo show è stato interrotto per alcune settimane, dopo le quali, è stato presentato direttamente dagli ospiti per un breve periodo. Nella prima trasmissione dopo l'intervento, Letterman ha portato con sé tutti i medici e gli infermieri che l'avevano aiutato durante e dopo l'operazione. Sebbene stesse per piangere durante la registrazione, David ha sembrato ritrovare l'ironia di sempre, riferendosi ad un'infermiera e dicendo Questa donna mi ha visto nudo!. Ha continuato a scherzare sul fatto per settimane dopo il suo ritorno.

Il 17 settembre 2001, il Late Show venne di nuovo trasmesso dopo sei giorni di assenza in seguito agli attentati dell'11 settembre 2001. Letterman, ancora molto scosso dall'evento, come gran parte dei newyorkesi, dichiarò che stava considerando la possibilità di abbandonare lo show ma aggiunse: la ragione per cui presento uno show e la ragione per cui sono tornato al lavoro è il sindaco Giuliani...Rudolph Giuliani è la personificazione del coraggio.

Invece della solita sequenza d'apertura, l'episodio iniziò con l'immagine della bandiera statunitense, seguita da un'immagine muta dell'esterno dell'Ed Sullivan Theater, luogo di registrazione del programma. Letterman iniziò a parlare tra applausi di basso profilo, dicendo che se lo show avesse dovuto continuare, prima di tutto c'erano cose che lui aveva bisogno di dire:

Il 31 gennaio 2005, è la data del primo show dopo la morte dell'amico di lunga data nonché mentore di Letterman: Johnny Carson. Il programma non è stato trasmesso per una settimana, ovvero è stata la terza volta nella storia che il Late Show è stato interrotto (la prima è stata per via dell'intervento chirurgico a cui fu sottoposto Letterman, la seconda dopo l'11 settembre). Come tributo il monologo d'apertura di Letterman incluse battute scritte da Carson (notiziari sulla morte di Carson hanno rivelato che mandava regolarmente a Letterman delle barzellette e delle battute) così come alcuni filmati tratti dal The Tonight Show.

L'8 novembre 2006 viene trasmesso il I Atto de Il barbiere di Siviglia (Rossini) con Diana Damrau, Juan Diego Flórez e Samuel Ramey per il Metropolitan Opera dall'Ed Sullivan Theater.

Mercoledì 2 gennaio 2008 il Late Show tornò in onda dopo due mesi di assenza a causa dello sciopero dell'associazione degli sceneggiatori americani. Durante i due mesi in questione sono andate in onda repliche dello show, alcune risalenti persino al 1998. Nonostante lo sciopero non fosse ancora finito a quella data, il Late Show poté riprendere perché la WorldWide Pants (la casa produttrice) poté venire incontro senza problemi alle richieste degli sceneggiatori.

All'inizio della puntata, prima che Dave entrasse, le ballerine dello show erano schierate davanti all'entrata del palcoscenico con in mano i cartelli On Strike usati dagli sceneggiatori. Per quell'occasione, David Letterman si presentò in video e condusse la puntata con una folta barba. Cinque giorni dopo, nella puntata del 7 gennaio, Letterman si fece rasare la barba in diretta da un barbiere professionista. Il video della scena è presente su YouTube^[6].

Il 30 gennaio 2009, come gesto di tributo a 15 anni dalla scomparsa del comico Bill Hicks, Letterman invitò la madre di Hicks e trasmise l'intero pezzo del 1993 che fu, all'epoca, censurato, in cui il comico tratta i temi dell'omosessualità, dei pro-life, del fumo e della Pasqua.^[7] Dopo aver mandato in onda lo spezzone, il presentatore si scusò nuovamente per l'errore commesso con la madre, che perdonò Letterman.^[7]

Ospite unico al Late Show per la prima volta il Presidente degli Stati Uniti d'America Barack Obama.

A causa dell'arrivo dell'uragano Sandy e del conseguente divieto di accesso a tutte le strade di New York, il programma va in onda per la prima volta senza la consueta presenza del pubblico nel teatro. Dopo un brevissimo monologo, Letterman conduce il programma aiutato da Paul Shaffer, mentre la Top Ten viene mostrata scritta a mano su alcuni cartelloni e non tramite la solita grafica computerizzata.

Inoltre, durante le pause pubblicitarie, la band ha suonato come di consueto diversi brani live, nonostante di fatto nessuno potesse ascoltarli: a parte il conduttore e pochissimi membri dello staff, infatti, il teatro era totalmente deserto.

In questa puntata Letterman annuncia il suo prossimo ritiro dalle scene che avverrà nel 2015, dopo più di 30 anni di carriera televisiva.

In questa data verrà trasmessa l'ultima puntata di questo show.