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| Dardarina | |
|---|---|
 | |
| Gene | |
| HUGO | LRRK2 AURA17; DARDARIN; PARK8; RIPK7; ROCO2 |
| Locus | Chr. 12 q12 |
| Proteina | |
| OMIM | 609007 |
| UniProt | Q5S007 |
La dardania è un gene costitutivo localizzato sul cromosoma 12 in posizione q12, codificante la proteina denominata Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2)[1] che fa parte della famiglia delle armadillo repeat proteins e della ROCO protein family.[2]
Storia
[modifica | modifica wikitesto]Nel 2002 fu associato alla malattia di Parkinson (PD) e nel 2004 è stato identificato come il gene responsabile del Parkinson ad ereditarietà dominante (PARK8).[3][4][5][4] Oltre vent'anni dopo su PubChem sono disponibili oltre 3.000 pubblicazioni ed esiste un settore di ricerca molto attivo per il suo studio. Tutte le ricerche fatte finora dimostrano che LRRK2 è un fattore potenzialmente determinante della patofisiologia della malattia di Parkinson.[6]
Esistono diversi studi sulla struttura della proteina LRRK2 e i suoi omologhi batterici, inclusa un'analisi in situ con utilizzo della tomografia crioelettrica (cryo-ET), tuttavia la struttura funzionale e il ruolo dei sette domini che la compongono sono ancora poco noti.[7][8][9][10]
Struttura
[modifica | modifica wikitesto]Il gene contiene 51 esoni per una lunghezza di 144 kb che codificano una proteina da 286 kDa con domini multipli che porta lo stesso nome. La proteina LRRK2 presenta 7 domini sequenziali:[6]
- armadillo repeat motif (ARM)
- regione di ripetizione dell'ankirina (ANK)
- regione ricca in leucine (LRR)
- dominio GTPasico RAS (ROC)
- regione C-terminale di RAS (COR)
- regione chincasica (KIN)
- ripetizioni WD40
In condizioni patogeniche sono stai trovati anche strutture filamentose legate ai microtubuli, ciononostante non si conoscono ancora i dettagli strutturali del dimero contenente i domini ROC-COR e perché lamolecola sia presente principalmente sottoforma di monomeri e dimeri invece che di filamenti.[11]
Funzione
[modifica | modifica wikitesto]Studi in vitro dimostrano che LRRK2 induce la fosforilazione di serina e treonina, ma non quella della tirosina.[12] Sembra inoltre essere in grado di sovraregolare la trascrizione del gene SNCA attraverso la specifica attivazione a cascata di molecole di segnalazione extracellulari (ERK).[13]
Espressione
[modifica | modifica wikitesto]Il gene trova espressione in molti tessuti come il cervello, il cuore, i reni e i polmoni. La proteina è presente in fluidi corporei come l'urina, il fluido cerebro-spinale e il sangue, nonché in cellule mononucleari periferiche del sangue inclusi i linfociti e i monociti.[14][15]
Negli esseri umani e nei mammiferi sia l'mRNA che la proteina LRRK2 sono stati trovati ad alti livelli nella corteccia cerebrale, nel corpo striato, nel cervelletto e nell'ippocampo, mentre a livelli inferiori nella substantia nigra e nell'area tegmentale ventrale.[16][17]
A livello cellulare LRRK2 si trova a livello citoplasmatico associato a svariate membrane intracellulari e strutture vescicolari come zattere lipidiche, endosomi giovani, lisosomi, membrane plasmatiche e vescicole sinaptiche, reticolo endoplasmatico, complesso di Golgi e l'esterno della membrana mitocondriale.[18][19]
Reazione
[modifica | modifica wikitesto]LRRK2 forma strutture quaternarie in vivo e in vitro attraverso oligomerizzazione.[10][20][21] Inoltre può dimerizzarsi a livello dei domini ROC-COR e WD40.[8][10][11][20][22]
Importanza clinica
[modifica | modifica wikitesto]Mutazioni del LRRK2 causano la forma idiopatica della malattia di Parkison (1-2% dei casi totali) e il Parkison familiare (5% dei casi totali).[23][24][25] In particolare, mutazioni di LRRK2 portano alla morte neuronale e sembra che sia proprio l’attività chinasica della proteina ad essere responsabile della tossicità neuronale. Ricerche preliminari hanno evidenziato che LRRK2 è parte di una complessa via di segnalazione che modula l’attività neuronale agendo sul meccanismo che regola la trasmissione del segnale nervoso.[26]
Vari studi hanno identificato numerose mutazioni patogeniche di LRRK2 con le variazioni in 6 siti specifici responsabili della malattia e del rischio di svilupparla:[27]
- nel dominio ROC-COR:
- Asn1437
- Arg1441
- Tyr1699
- Ser1761
- nel dominio chinasico:
- Gly2019
- Ile2020
Mutazione LRRK2G2019S
[modifica | modifica wikitesto]La mutazione LRRK2G2019S è la più comune nNei pazienti affetti da malattia di Parkinson legata alla LRRK2 ed è localizzata a livello della Gly2019Ser. Essa determina un'iperattività del dominio chinasico la quale è stata associata a morte dei neuroni dopaminergici, alterazione della neurotrasmissione dopaminica, difetti nella sintesi e degradazione proteica, risposta infiammatoria e danno ossidativo.[12][28][29][30]
Più nello specifico l'iperattività del dominio chinasico risulta in una fosforilazione eccessiva della MAP-chinasi che eventualmente determina l'attivazione del pathway di morte cellulare nei neuroni.[31]
Mutazione LRRK2N2081D
[modifica | modifica wikitesto]Questa mutazione è stata collegata allo sviluppo della malattia di Crohn.[32]
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ^ Gene symbol report | HUGO Gene Nomenclature Committee, su genenames.org. URL consultato il 18 maggio 2024.
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